本文關(guān)鍵詞：S-腺苷蛋氨酸大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)及其肝腸首過代謝定量評價(jià)

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【摘要】：目的腸道代謝能力在研發(fā)及制備口服生物制劑及新藥篩選中的作用日益受到人們的重視和關(guān)注。本實(shí)驗(yàn)擬建立SAMe的大鼠血漿樣品HPLC-UV測定方法，并且通過IVAP模型研究SAMe腸道代謝過程，通過十二指腸、門靜脈及外周靜脈三種不同途徑分別給予不同劑量SAMe，定量評價(jià)SAMe肝臟和腸道首過代謝程度，并以CYP3A4及P-gp特異性抑制劑酮康唑及維拉帕米為工具藥，初步探討腸道CYP3A4及P-gp在SAMe腸道首過代謝中部分機(jī)制，為提高SAMe口服生物利用度提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 方法建立IVAP大鼠模型，經(jīng)外周靜脈(70mg·kg~(-1),140mg·kg~(-1),280mg·kg~(-1)）、門靜脈(70mg·kg~(-1),140mg·kg~(-1),280mg·kg~(-1)）或十二指腸(140mg·kg~(-1),280mg·kg~(-1),560mg·kg~(-1)）三種途徑給予高、中、低濃度的SAMe，分別于給藥前及給藥后0,1,10,20,30,40,60,90,120,180min經(jīng)大鼠頸動(dòng)脈取血0.3mL，置肝素化試管中，10000r/min離心3min，分離血漿，-20℃保存待測，血漿樣品經(jīng)處理后，HPLC-UV法測定血漿樣品中SAMe的濃度，采用DAS2.0藥動(dòng)學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)，確定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，定量分析大鼠肝腸首過效應(yīng)；并采取平行對照試驗(yàn)，經(jīng)十二指腸給予CYP3A4特異性抑制劑酮康唑(60mg·kg~(-1))以及P-gp特異性抑制劑維拉帕米(9mg·kg~(-1))，比較酮康唑及維拉帕米對十二指腸（280mg·kg~(-1)）及外周靜脈（140mg·kg~(-1)）兩種給藥途徑下SAMe藥代動(dòng)力學(xué)影響。 結(jié)果HPLC-UV法檢測大鼠血藥濃度，該方法專屬性好，靈敏度高，可靠性強(qiáng)，SAMe能完全分離，線性范圍：10～2000μg·mL~(-1)，回歸方程為Y=30241X+256204,r=0.9991，日內(nèi)精密度RSD分別為2.6%,3.6%,3.9%；日間精密度RSD分別為6.3%,4.9%,7.9%；回收率分別為107%,101%,98.3%。 IVAP模型中，SAMe經(jīng)不同途徑給藥后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC隨劑量呈比例關(guān)系增加，十二指腸給予三種不同劑量(140mg·kg~(-1),280mg·kg~(-1),560mg·kg~(-1)）的SAMe，均在10min內(nèi)達(dá)峰濃度，AUCid值分別為68.60±19.54mg·L-1·h，151.99±35.91mg·L-1·h，449.19±27.53mg·L-1·h，各劑量間的AUCid及Cmax均隨劑量的增加而增加，而其各劑量間Tmax，T1/2及CL值均無顯著性差異；門靜脈給予(70mg·kg~(-1),140mg·kg~(-1),280mg·kg~(-1)）SAMe后，AUCipv值分別為161.10±29.51mg·L-1·h，457.86±106.83mg·L-1·h，766.82±151.73mg·L-1·h，其AUC隨劑量的增加而的增加，而其各劑量間T1/2及CL值均無顯著性差異；外周靜脈給藥劑量同門靜脈，其AUCiv值分別為197.09±74.03mg·L-1·h，577.25±161.61mg·L-1·h，939.10±164.43mg·L-1·h，，其AUC隨劑量的增加而增加，而T1/2及CL值均無顯著性差異。外周靜脈及門靜脈給藥后，其AUCiv及AUCipv均隨劑量的增加而增加，但與同劑量的十二指腸給藥后AUCid比較，AUCid明顯低于AUCiv及AUCipv。經(jīng)十二指腸預(yù)先給予酮康唑及維拉帕米預(yù)處理后，顯著增加id途徑下SAMe的AUC和Cmax值，但對SAMe靜脈藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無顯著性影響。經(jīng)十二指腸給予（140、280mg·kg~(-1)）后，其絕對生物利用度分別為10.16±2.07%，17.77±5.41%；肝臟攝取率（EH）分別為18.73±2.42%，12.25±2.85%；腸道攝取率（EI）分別為84.82±3.74%，79.86±5.53%。 結(jié)論1.本實(shí)驗(yàn)方法在該線性范圍內(nèi)專屬性好，靈敏度高，可靠性強(qiáng)，可用于SAMe藥動(dòng)學(xué)分析。 2.腸道、門脈及外周靜脈給予不同劑量SAMe，均經(jīng)歷了肝臟和腸道的代謝作用，經(jīng)門脈及外周靜脈給藥后，體內(nèi)SAMe含量均隨給藥劑量提高呈顯著的增加趨勢，但經(jīng)十二指腸給藥后增加趨勢低于門脈及外周靜脈。 3.腸道CYP3A4和P-gp介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程均參與SAMe腸道首過代謝過程，抑制腸道CYP3A4和P-gp的功能可以顯著增加SAMe的口服生物利用度。 4.肝臟和腸道的代謝均是導(dǎo)致SAMe口服生物利用度低的重要原因,但二者影響程度上存在差異，腸道代謝作用強(qiáng)于肝臟代謝作用。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R-332;R969.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1180606