本文關鍵詞：GBM個體化手術切除及分子標記物與磁共振影像的相關性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：第一部分膠質母細胞瘤預后相關臨床因素分析研究背景和目的神經膠質瘤簡稱為膠質瘤,也稱為膠質細胞瘤,是最常見的原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)惡性腫瘤,數量約占所有顱內原發(fā)腫瘤的一半左右。根據其起源的膠質細胞成分不同而分為星形膠質細胞瘤、少突膠質細胞瘤、室管膜瘤等。不同膠質來源的膠質瘤無論其發(fā)生部位、病理類型、分子遺傳學改變、臨床病程均有較大差異。世界衛(wèi)生組織(vorld health organization, WHO)依據組織病理學類型將膠質瘤分為低級別膠質瘤(WHOI-Ⅲ級)和高級別膠質瘤(WHOⅢ-Ⅳ級)。膠質瘤侵潤性生長特點以及大腦本身特殊生理作用地位,導致單靠手術切除病灶往往難以治愈,術后聯(lián)合化療、放療等綜合治療也僅能延長患者的生存時間。與低級別膠質瘤預后相對較好不同,高級別膠質瘤預后通常較差,患者常在手術后1-3年死于腫瘤的惡性進展,其中又以膠質母細胞瘤(glioblastoma,GBM)患者的預后最差。膠質母細胞瘤不僅是惡性程度最高的星形細胞瘤(WHO Ⅳ級),也是發(fā)病率最高的膠質瘤(約占成年人膠質瘤發(fā)病率的一半以上)。既往有許多學者為探索膠質母細胞瘤的治療做出了許多勇敢的嘗試和努力,雖然報道的治療效果參差不齊,但是為我們更加深刻細致的認識GBM積累了很多寶貴的經驗、奠定了扎實的基礎。傳統(tǒng)手術方式過分依賴術者自身的經驗與技巧,手術隨意性較大,對腫瘤的定位不準確常導致患者術后并發(fā)癥多、致死致殘率高。而現代神經導航系統(tǒng)、術中磁共振等技術不僅能在手術計劃階段幫助設計最佳的頭皮切開、選擇合適手術入路,術中還能協(xié)助判斷大腦重要功能區(qū)位置以及腫瘤殘留程度,使最大范圍內的安全切除成為可能。傳統(tǒng)的憑借術者的經驗以及依靠腫瘤色澤、質地、部位來判斷殘瘤情況發(fā)展到如今熒光引導下的手術,通過顯微鏡下的腫瘤發(fā)出熒光以指導手術切除范圍,使更大范圍的精確切除腫瘤成為可能。從最初的全腦普通放療、間質內放療發(fā)展到如今的三維適形調強放療。從早期極少數可選擇透過血腦屏障的全身化療藥卡氮芥發(fā)展到如今廣泛使用的口服耐受好、血腦屏障透過率高、不良反應小的化療藥物替莫唑胺(1temozolomide,TMZ)。不僅如此,隨著膠質瘤分子生物學、基因遺傳學、細胞工程學的蓬勃發(fā)展,腫瘤免疫治療和基因治療成為繼手術、放療、化療之后的新的腫瘤治療模式。然而盡管治療手段百花齊放,但膠質母細胞瘤患者預后依然很差,根據最新權威機構的研究報告,GBM患者接受最大范圍的手術安全切除腫瘤、術后采用"STUPP方案”行替莫唑胺同步放化療以及輔助化療采用這種方案治療后其預后仍然不盡理想,中位生存時間僅為16.8個月。影響膠質母細胞瘤患者預后的因素眾多,腫瘤自身的生物學行為、分子遺傳學改變、治療方式、患者的主觀意愿甚至經濟狀況都可能影響生存預后。探討能切實影響膠質母細胞瘤患者預后的相關臨床因素,對制定個體化、規(guī)范化的有效治療方案具有重要意義。方法研究對象通過查閱南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)的病歷記錄,回顧性分析2008年1月-2013年1月于南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院行顯微手術治療的198例原發(fā)膠質母細胞瘤患者的臨床資料,對性別、年齡、起病至就診時間、術前有無癲癇發(fā)作、術前KPS評分、腫瘤部位、腫瘤直徑、腫瘤是否發(fā)生囊變、手術切除程度、術后是否行同步放化療、術后是否存在顱內感染共11項因素進行統(tǒng)計分析。然后利用電話隨訪等方式記錄患者術后的生存情況,生存時間(overall survival, OS)定義為從患者初次行手術治療開始直至因GBM進展導致惡性顱高壓所致死亡為觀察終點。隨訪至截止日期前己死亡者獲完全數據,仍存活者獲刪失數據。所有患者家屬均已簽署知情同意。統(tǒng)計學處理所有統(tǒng)計學處理均采用SPSS17.0軟件完成。本研究首先對預后相關各項因素進行Kaplan-Meier法單因素分析,對于單因素分析有顯著意義的因素以前進法(Forward:LR)進行COX比例風險模型分析。以P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結果198例患者中男性107例(約占54%),女性91例(約占46%)；年齡16-76歲,平均(49.04±14.39)歲,其中位于非功能區(qū)(前額葉、顳葉、頂葉、枕葉、小腦半球)GBM共132例,累及功能區(qū)(如腦干、丘腦、鞍區(qū)、松果體區(qū)、語言區(qū)、運動區(qū)等)GBM共67例。本組病人術后出現顱內感染11例,總感染率約為5.6%。單因素分析結果示術前有無癲癇發(fā)作、腫瘤部位、術前KPS評分、手術切除程度、術后是否同步放化療、術后是否存在顱內感染對GBM患者的預后有影響(P0.05)。分組討論中發(fā)現術前未曾發(fā)生癲癇組患者其預后較發(fā)生過癲癇組患者預后好(P=0.041)；腫瘤位于非功能區(qū)組患者其預后較功能區(qū)組患者預后好(P0.001)；術前KPS評分≥70分組患者其預后較KPS評分70分組患者預后好；激進手術組患者其預后較保守手術組患者預后好(P0.001)；術后接受同步放化療組患者其預后較未接受同步放化療患者預后好(P=0.002)。多因素分析結果示手術切除程度(P0.001)、腫瘤部位(P=0.003)、術前KPS評分(P=0.005)、術后是否同步放化療(P=0.016)、術后是否顱內感染(P=0.046)是影響GBM患者的獨立預后因素。結論：①手術切除程度、腫瘤部位、術前KPS評分、術后同步放化療是影響GBM患者的主要預后因素,其中手術切除程度是最重要的預后因素。②術后曾有顱內感染的膠質瘤患者生存時間延長,可能與感染誘導的腫瘤免疫有關。第二部分膠質母細胞瘤的磁共振征象與免疫組化的關系研究背景和目的GBM是中樞神經系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,可發(fā)生在任何年齡段,最常發(fā)生在中老年人。GBM具有極強的侵襲性,與周圍正常腦組織沒有明顯的界限。這一腫瘤學特性大大增加了手術全切的難度,即使采用在安全前提下最大程度切除聯(lián)合術后放療及替莫唑胺同步化療的標準化治療方案,患者的中位生存時間也僅有14-15個月,五年生存率不到10%。目前確診GBM主要還是依靠組織病理學檢查。然而,多項臨床前瞻性隨機對照研究的結果提示單純依賴組織病理學結果來判斷膠質瘤患者預后是不可靠的,隨著對腫瘤基因分子遺傳學和分子病理學研究發(fā)現,在同一組織學類型特征的膠質瘤竟存在著截然不同的分子亞型,其臨床病程及治療反應均有很大差異。其中異檸檬酸鹽脫氫酶1(isocitrate dehydrogenase 1,IDH1)基因突變和06-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(06-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)基因啟動子甲基化己被證實在GBM中有不同程度的表現,多項隨機臨床試驗表明IDH1突變和MGMT啟動子甲基化的GBM患者較未改變者,預后更佳。通過檢測兩者基因改變的表達情況,神經外科醫(yī)生將能更好地掌握腫瘤的生物學特性、準確判斷患者遠期預后情況,從而選擇最為合適的治療方案。IDHl突變和MGMT啟動子甲基化在蛋白水平上的表達結果是否與術前影像存在關聯(lián),尚不得知。本研究收集了近年來我院病理診斷為幕上GBM患者的病歷資料,分析IDH1、MGMT免疫組化結果與影像學表現之間的關系。方法研究對象通過查閱南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)的病歷記錄,回顧性分析2008年1月-2013年12月于南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院行顯微手術治療術后病理報告為GBM,術前磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)資料完備、病理標本行IDH1、MGMT免疫組化檢查的111例患者臨床資料。對患者性別、年齡、復發(fā)情況、病變個數、主要侵襲部位、腫瘤最大直徑、磁共振T1加權像(T1weighted imaging, T1WI)、T2加權像(T2 weighted imaging,T2WI)、增強序列增強序列、液體衰減反轉恢復(fluid-attenuated inversion recovery,FLAIR)序列、擴散加權成像(diffusion-weighted imaging,DWI)和瘤周水腫分度、囊變、壞死、出血共15項因素進行統(tǒng)計分析。然后分別比較上述各項因素與GBM IDH1、 MGMT免疫組化表達情況的相互關系。統(tǒng)計學處理應用SPSS 21.0軟件分別對IDH1和MGMT表達陽性進行單因素分析,其中等級資料使用Pearson's Chi-Square檢驗,分類變量使用兩獨立樣本t檢驗,以P0.05為具有統(tǒng)計學意義。然后,將篩選出的、具有統(tǒng)計學差異的單因素變量進行Logistic回歸處理,尋找有意義的預測因子。結果111例患者,術后病理均行IDH1、MGMT免疫組化檢查,IDH1陽性29例(26.1%),MGMT陽性60例(54.1%)；單因素分析顯示,腫瘤最大直徑(X2=9.400,P=0.009)、MRI增強(t=2.204,P=0.030)、瘤周水腫(peritumoral edema,PTE)分度(X2=6.411,P=0.041)和主要侵襲部位(t=2.788,P=0.006)與IDH1的陽性表達存在相關性；Logistic多因素回歸分析顯示,腫瘤最大直徑(P=0.015)、MRI增強(P=0.037)和主要侵襲部位(P=-0.024)是預測IDH1陽性表達的主要因子,其中腫瘤最大直徑是最重要的預測因子(P0.05)；MGMT的陽性表達與病變個數(x2=6.678,P=0.010)、磁共振擴散加權成像(t=-4.320,P=0.000)、囊變(x2=16.185,P=0.000)、壞死(x2=8.325,P=0.004)和主要侵襲部位(t=2.612,P=0.010)相關。Logistic多因素回歸分析顯示,病變數量(P=0.008)、囊變(P=0.000)和DWI(P=-0.000)是預測MGMT陽性表達的主要因子,其中DWI高信號是最重要的預測因子(P0.05)。結論IDH1、MGMT免疫組化結果與GBM患者的常規(guī)MRI表現具有一定相關性。通過分析這種影像和病理之間的相關性,有利于神經外科醫(yī)生術前對腫瘤的生物學行為和患者的遠期預后進行初步判斷。
【關鍵詞】：膠質母細胞瘤 預后 切除程度 顱內感染 膠質母細胞瘤 異檸檬酸鹽脫氫酶1 O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶 磁共振成像
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R739.4
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-19
• 第一章 影響膠質母細胞瘤患者預后的多因素分析19-39
• 一 引言19-21
• 二 對象和方法21-23
• 三 結果23-28
• 四 討論28-38
• 五 結論38-39
• 第二章 膠質母細胞瘤的磁共振征象與免疫組化的關系39-57
• 一 前言39-40
• 二 對象和方法40-41
• 三 結果41-44
• 四 討論44-56
• 五 結論56-57
• 參考文獻57-72
• 附錄72-74
• 碩士期間發(fā)表論文74-75
• 致謝75-77

【共引文獻】

中國期刊全文數據庫 前1條

1 王銀輝;王捷;;人腦膠質瘤中的IDH1/2突變[J];現代生物醫(yī)學進展;2014年24期

中國博士學位論文全文數據庫 前3條

1 張耀;膠質母細胞瘤術后早期復發(fā)與假性進展的鑒別診斷模型[D];中南大學;2014年

2 張軍霞;基于CHIP-Seq的TCF4和STAT3轉錄調控與膠質母細胞瘤分子分型的關系研究[D];天津醫(yī)科大學;2012年

3 朱明欣;人腦脊液對人類脂肪間充質干細胞及胎兒神經前體細胞增殖、凋亡及遷移特性的影響[D];華中科技大學;2014年

中國碩士學位論文全文數據庫 前1條

1 王銀輝;腦膠質瘤IDH基因突變HRM檢測方法的建立[D];華南理工大學;2014年

  本文關鍵詞：GBM個體化手術切除及分子標記物與磁共振影像的相關性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：390474