背景:自發(fā)的、非創(chuàng)傷性腦出血(Intracerebral hemorrhage,ICH)是一種嚴(yán)重危害生命安全的腦卒中亞型,在全世界范圍內(nèi)有較高的死亡率和發(fā)病率。腦出血患者的心血管并發(fā)癥很常見,并且與腦出血早期的死亡率和晚期的不良預(yù)后密切相關(guān)。罹患腦卒中后,人體免疫系統(tǒng)被激活,全身氧化應(yīng)激反應(yīng)增加。免疫反應(yīng)和氧化應(yīng)激可能參與了心肌功能障礙和心力衰竭的病理級聯(lián)反應(yīng)過程。在既往不合并心臟疾病的情況下,腦卒中也可能會(huì)引起心臟損傷。在本實(shí)驗(yàn)中,我們旨在研究腦出血是否在沒有合并心臟疾病的情況下能夠誘發(fā)心臟功能損傷,并評估免疫-炎癥反應(yīng)在腦出血介導(dǎo)的心臟功能障礙中的作用。方法:為了驗(yàn)證腦出血是否在不合并心臟疾患的情況下引起心臟功能損傷,在成年雄性C57BL/6J小鼠基底節(jié)區(qū)注射自體血誘導(dǎo)腦出血模型,對照組不進(jìn)行自體血的注射。為了探討是否免疫-炎癥反應(yīng)介導(dǎo)腦出血引起的心臟功能損害,在實(shí)驗(yàn)小鼠中行脾臟切除術(shù),隨后立即誘導(dǎo)腦出血模型,實(shí)驗(yàn)組包括:1)假手術(shù)-對照組;2)腦出血組;3)脾切除術(shù)合并腦出血組;4)單獨(dú)脾切除術(shù)組(每組8只動(dòng)物)。在腦出血術(shù)后的第7天和28天分別行超聲心動(dòng)圖以檢測心臟功能。mNSS試驗(yàn)和足錯(cuò)步試驗(yàn)用于檢測神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能;氣味辨別試驗(yàn)和新事物識別試驗(yàn)用于檢測神經(jīng)認(rèn)知功能;流式細(xì)胞術(shù)、蛋白印跡法和免疫組化染色等方法用于探討腦出血引起心臟功能損傷的機(jī)制。結(jié)果:與假手術(shù)-對照組小鼠相比,腦出血小鼠:1)不僅引起神經(jīng)運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的嚴(yán)重?fù)p害,而且引起心臟功能的損害。腦出血后第7和28天的左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及左心室短軸縮短率(LVFS)均明顯下降。2)腦出血后第28天心肌細(xì)胞凋亡增加、心肌細(xì)胞肥大及心肌間隙纖維化明顯增加;3)炎癥因子和氧化應(yīng)激指示物在外周循環(huán)和心臟組織中表達(dá)明顯增加;CD45~+/CD11b~+/F480~+標(biāo)記的巨噬細(xì)胞和CD45~+/CD11b~+/Ly6G~+標(biāo)記的中性粒細(xì)胞在腦出血7天后大量浸潤到心臟組織中。與腦出血小鼠相比,脾切除的小鼠在腦出血后表現(xiàn)出:1)神經(jīng)運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能明顯改善,隨著LVEF和LVFS增加,心臟功能障礙明顯減輕;2)心臟纖維化和心肌肥大顯著改善;3)心臟組織中免疫細(xì)胞浸潤減少,炎癥因子和氧化應(yīng)激指示物在心臟中的表達(dá)減少。與假手術(shù)-對照組相比,僅行脾切除術(shù)在手術(shù)后7天或28天內(nèi)均不會(huì)損害心臟功能。結(jié)論:我們的研究結(jié)果表明,在不合并心臟疾患的情況下,腦出血亦可引起心臟功能的損傷。脾切除術(shù)不僅可以緩解腦出血后引起的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能缺陷,而且可以通過抑制免疫細(xì)胞向心臟組織的浸潤及炎癥因子在心臟中的表達(dá),對腦出血后的心臟起到保護(hù)作用,從而減輕腦出血后心功能損傷和心臟結(jié)構(gòu)的改變�？偠灾�:免疫-炎癥反應(yīng)在腦出血后引起的心臟功能損傷中發(fā)揮了重要作用。
【學(xué)位單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R743.34
【部分圖文】：

圖 1.1 腦出血后引起進(jìn)展性的心臟功能減退.2.2 腦出血后期心臟纖維化增加、心肌細(xì)胞肥大以及心肌細(xì)胞凋亡增加我們應(yīng)用天狼猩紅染色法（PSR 染色）用為心肌纖維化病理染色的鑒定方法檢測腦出血是否引起心臟纖維化增加和心肌肥大。在腦出血后的第 28 天進(jìn)行SR 染色。圖 1.2 所示：（B）與假手術(shù)-對照組小鼠相比，腦出血組小鼠心肌間纖維化（ICF）明顯增加、心肌細(xì)胞橫截面積(MCSA)顯著增大，差異具有統(tǒng)學(xué)意義（p<0.05）。由此可知：腦出血引起心臟纖維化增加和心肌細(xì)胞肥大。們還通過 TUNEL 染色檢測了心臟細(xì)胞的凋亡情況。結(jié)果所示：（A）與假手-對照組小鼠相比，腦出血組小鼠凋亡的心肌細(xì)胞明顯增加（p<0.05）。血壓的變會(huì)影響心臟的功能，為了明確在小鼠實(shí)驗(yàn)中腦出血引起的心臟損害是否是于血壓的改變引起，我們利用鼠尾動(dòng)脈無創(chuàng)測血壓裝置在誘導(dǎo)腦出血模型的 1 天、腦出血后第 1 天、第 3 天和第 7 天分別測量了實(shí)驗(yàn)小鼠的舒張期動(dòng)脈（DAP）、平均動(dòng)脈壓（MAP）和收縮期動(dòng)脈壓（SAP）。數(shù)據(jù)（C）顯示，在

圖 1.2 腦出血并未引起血壓的顯著性改變；腦出血后期引起明顯的心臟纖維化增加、心肌細(xì)胞肥大以及心肌細(xì)胞凋亡增加1.2.3 腦出血顯著增加了外周循環(huán)中免疫-炎癥因子和氧化應(yīng)激指示物的表達(dá)根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果我們得知腦出血可引起進(jìn)行性的心臟功能損害。心臟超聲心動(dòng)圖結(jié)果已經(jīng)證實(shí)：在腦出血后的第 7 天，心臟的收縮功能已有受損。我們認(rèn)為，免疫-炎癥反應(yīng)可能在這一病理發(fā)展過程中起到了重要作用，為了驗(yàn)證這一猜想，在腦出血后的第 7 天，我們利用蛋白印跡技術(shù)檢測了外周循環(huán)中的免疫-炎癥因子和氧化應(yīng)激指示物的表達(dá)水平。圖 1.3 顯示：與假手術(shù)-對照組相比，腦出血后血清中炎癥因子細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1；B）、白介素-1β（IL-1β；C）、腫瘤壞死因子-β（TGF-β；E）和氧化應(yīng)激指示物 NADPH 氧化酶-2（NOX-2；D）的表達(dá)水平顯著增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）。由此得知：腦出血后外周循環(huán)中的免疫-炎癥因子和氧化應(yīng)激指示物的表達(dá)顯著增加。

圖 1.3 腦出血顯著增加了外周循環(huán)中免疫-炎癥因子和氧化應(yīng)激指示物的表達(dá)1.2.4 腦出血顯著增加了心臟組織中免疫-炎癥因子和氧化應(yīng)激因子的表達(dá)由 1.2.3 結(jié)果得知：腦出血后，外周循環(huán)中的炎癥因子和氧化應(yīng)激指示物表達(dá)明顯增加。為了進(jìn)一步驗(yàn)證腦出血后心臟組織中炎癥因子和氧化應(yīng)激因子的表達(dá)是否增加，我們在實(shí)驗(yàn)小鼠腦出血 7 天后，獲取心臟組織，應(yīng)用蛋白印跡技術(shù)進(jìn)行檢測。圖 1.4 結(jié)果顯示：與假手術(shù)-對照組相比，腦出血 7 天后的心臟組織中的炎癥因子細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1；B）、單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1；D）、基質(zhì)金屬肽酶-9 （MMP-9；E）和氧化應(yīng)激指示物 NADPH 氧化酶-2（NOX-2；D）的表達(dá)水平顯著增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）。結(jié)合 1.2.3 數(shù)據(jù)表明：腦出血后，外周循環(huán)和心臟組織中的免疫-炎癥因子和氧化應(yīng)激指示物的表達(dá)顯著增加。
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本文編號：2890378