發(fā)布時(shí)間：2017-05-06 07:38

  本文關(guān)鍵詞：癲癇患兒血清中HMGB1、IL-2、IL-6水平的變化及其意義，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景與目的癲癇是大腦神經(jīng)元異常同步放電引起的反復(fù)性、發(fā)作性、暫時(shí)性的慢性腦功能障礙性疾病,是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)慢性疾病之一。70%的癲癇病人經(jīng)過(guò)正規(guī)抗癲癇治療后可以完全控制甚至治愈,但是仍有30%病人經(jīng)過(guò)正規(guī)藥物治療后仍反復(fù)發(fā)作而成為難治性癲癇。癲癇的反復(fù)發(fā)作可以導(dǎo)致腦損傷,造成患兒神經(jīng)精神發(fā)育遲滯甚至倒退,給患者、家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。因此,研究癲癇的發(fā)病機(jī)制,發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作的關(guān)鍵環(huán)節(jié),開(kāi)發(fā)針對(duì)性的藥物,是尋求癲癇新治療方法的途徑。目前從難治性癲癇病人的腦組織病理學(xué),癲癇動(dòng)物模型的腦組織中以及癲癇病人的腦脊液、血液中均發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作與免疫、炎癥密切相關(guān),癲癇發(fā)作可以導(dǎo)致炎性因子釋放,炎性因子又可以降低癲癇發(fā)作的閾值,因此深入研究炎癥因子在癲癇發(fā)生、發(fā)展中的作用,為尋找癲癇治療新的靶點(diǎn)有重要意義。高遷移率族蛋白1(high-mobility-group-box protein 1,HMGB1)是存在于真核生物細(xì)胞內(nèi)的一類(lèi)非組蛋白染色體結(jié)合蛋白,廣泛存在于淋巴組織、腦、肝、心、脾、腎等組織細(xì)胞中,主要存在于胞核。研究顯示巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、垂體細(xì)胞等受內(nèi)毒素脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等誘導(dǎo)后,HMGB1可分泌到細(xì)胞外�？杉せ罴�(xì)胞表面的Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4),通過(guò)髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88,My D88)依賴(lài)信號(hào)通道一系列反應(yīng)最終導(dǎo)致κ基因核結(jié)合因子(nuclear factor-κ-gene binding,NF-κB)進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用,激活白介素1(Interleukin 1,IL-1)、白介素6(Interleukin 6,IL-6)、白介素12(Interleukin12,IL-12)、TNF-α、及干擾素-γ(Interferon-γ,INF-γ)等細(xì)胞因子的基因表達(dá)引起炎癥反應(yīng)。研究證實(shí)HMGB1參與了腦缺血、腦損傷、顱內(nèi)感染、敗血癥、胰腺炎、呼吸系統(tǒng)感染等疾病病理過(guò)程,給予HMGB1抗體可以減輕這些疾病引起的炎癥反應(yīng),而相反給予重組HMGB1可以加重炎癥反應(yīng)。IL-2是由活化的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生的具有廣泛生物活性的細(xì)胞因子,是所有T細(xì)胞亞群的生長(zhǎng)因子,可促進(jìn)活化B細(xì)胞增殖,故為調(diào)控免疫應(yīng)答的重要因子。IL-6也是一種具有多種生物活性的細(xì)胞因子,可以誘導(dǎo)B細(xì)胞、單核細(xì)胞分化、誘導(dǎo)IL-2和IL-2受體表達(dá)等,在免疫反應(yīng)中也起至關(guān)重要的作用。在遺傳性聲源性癲癇小鼠腦室內(nèi)注射重組IL-2,使得聲音導(dǎo)致癲癇發(fā)作的潛伏期縮短,閾值降低,每次放電和行為發(fā)作的時(shí)間延長(zhǎng)。使用IL-2抗體及其受體的抗體可明顯降低化學(xué)致癇劑和聲音所致癲癇發(fā)作,以上說(shuō)明細(xì)胞因子IL-2、IL-6可能參與了癲癇發(fā)生發(fā)展過(guò)程。綜上所述,HMGB1、IL-2、IL-6作為重要的免疫、炎癥因子,在癲癇的發(fā)病過(guò)程有重要作用,但是在兒童癲癇中研究不多,為此本研究對(duì)癲癇兒童近期發(fā)作后血清HMGB1、IL-2、IL-6濃度進(jìn)行檢測(cè),探討與其臨床發(fā)作的關(guān)系。方法研究對(duì)象為我院兒科病房2013.11月-2014年8月收住院的6月~12歲癲癇兒童85例。依據(jù)2010年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)及國(guó)際癲癇局(IBE)制定的癲癇發(fā)作和癲癇綜合征診斷指南進(jìn)行分類(lèi),結(jié)合臨床表現(xiàn)、既往史及個(gè)人史、家族史、腦電圖及腦MRI而確診為原發(fā)性癲癇;排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、顱腦創(chuàng)傷、腦梗塞、腦出血、腦部占位或遺傳代謝性疾病引起的繼發(fā)性癲癇,并排除服用激素、免疫抑制劑及近期感染者。據(jù)癲癇發(fā)作的頻率及每次持續(xù)時(shí)間進(jìn)行分組,本研究將癲癇發(fā)作每天3次定義為癲癇頻發(fā)組;發(fā)作持續(xù)30分鐘以上或短期內(nèi)連續(xù)間斷發(fā)作超過(guò)30分鐘,但是間歇期沒(méi)有恢復(fù)到發(fā)作前狀態(tài)者定為癲癇持續(xù)狀態(tài)組。據(jù)此85例癲癇兒童分為癲癇1組(頻發(fā))20例;癲癇2組(持續(xù)狀態(tài))16例;癲癇3組(非頻發(fā)或持續(xù)狀態(tài))49例,男女比例分別為12/8、10/6、29/20。各組病人年齡、性別、病程、發(fā)作類(lèi)型無(wú)明顯差別(P0.05)。癲癇病人在癲癇發(fā)作后12h內(nèi)采集空腹外周靜脈血2ml,然后室溫下靜置30min,離心20min(離心半徑15cm,3000r/min),留取血清,-80℃冰箱保存。正常對(duì)照組標(biāo)本采集處理同上,批量操作檢測(cè)。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血清IL-2、IL-6、HMGB-1水平,操作方法嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。用酶標(biāo)儀在450nm波長(zhǎng)測(cè)量各孔的光密度(OD值);以標(biāo)準(zhǔn)品的濃度為橫坐標(biāo),OD值為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,根據(jù)OD值帶入標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合方程式,計(jì)算待測(cè)樣品濃度,結(jié)果以ng/L或ng/ml表示。所有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法均應(yīng)用SPSS17.0軟件處理,觀察不同癲癇組之間、癲癇組與正常對(duì)照組之間兒童血清中IL-2、IL-6、HMGB1水平變化及其相關(guān)性。結(jié)果:IL-2在癲癇組中水平明顯高于正常對(duì)照組水平,這種變化同樣見(jiàn)于IL-6、HMGB1中,即癲癇頻發(fā)、癲癇持續(xù)狀態(tài)組、非癲癇頻發(fā)或持續(xù)狀態(tài)組與正常組對(duì)比HMGB1、IL-2、IL-6水平有明顯差異。進(jìn)一步通過(guò)LSD法進(jìn)行多組之間兩兩比較后可見(jiàn)癲癇頻發(fā)組、癲癇持續(xù)狀態(tài)組水平較非癲癇頻發(fā)或癲癇持續(xù)狀態(tài)組IL-2水平高(P0.05),且癲癇頻發(fā)組、癲癇持續(xù)狀態(tài)兩組之間IL-2水平有明顯差異(P0.05)。癲癇頻發(fā)組、癲癇持續(xù)狀態(tài)組較非癲癇頻發(fā)或癲癇持續(xù)狀態(tài)組中IL-6、HMGB1水平高(P0.05),但癲癇頻發(fā)組、癲癇持續(xù)狀態(tài)組兩組之間HMGB1、IL-6水平對(duì)比無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。另外本實(shí)驗(yàn)中不同癲癇發(fā)作類(lèi)型、有無(wú)應(yīng)用抗癲癇藥物患兒血清中HMGB1、IL-2、IL-6水平無(wú)明顯差異(見(jiàn)表1、表2,P0.05)。血清中IL-6與HMGB1水平有顯著相關(guān)性,以HMGB1水平為X軸,IL-6水平為Y軸做散點(diǎn)圖分析,可見(jiàn)兩者呈正相關(guān)的線性關(guān)系,進(jìn)一步做Spearman秩相關(guān)分析,兩者相關(guān)系數(shù)r2=0.577,P=0.000。血清中IL-2、HMGB1水平有顯著相關(guān)性,散點(diǎn)圖可見(jiàn)兩者呈正相關(guān)線性關(guān)系,行Spearman秩相關(guān)分析,兩者相關(guān)系數(shù)r2=0.59,P=0.000。結(jié)論:1.癲癇發(fā)作時(shí)炎癥反應(yīng)程度與癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度可能存在正相關(guān)。2.HMGB1作為促炎因子可能在癲癇發(fā)作發(fā)展過(guò)程中通過(guò)調(diào)節(jié)IL-2、IL-6等炎癥因子的釋放啟動(dòng)、維持及放大炎癥反應(yīng),因此HMGB1抑制劑可能有利于癲癇的控制,為難治性癲癇尋求新的治療靶點(diǎn)。
【關(guān)鍵詞】：癲癇 免疫炎癥 白介素6 白介素2 高遷移率族蛋白B1
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R742.1
【目錄】：

• 摘要4-8
• Abstract8-14
• 中英文縮略詞對(duì)照表14-15
• 前言15-18
• 材料與方法18-24
• 結(jié)果24-27
• 討論27-31
• 結(jié)論31-32
• 參考文獻(xiàn)32-34
• 綜述34-56
• 參考文獻(xiàn)49-56
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷及在學(xué)期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文及研究成果56-57
• 致謝57

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