腦局部血流中斷或減少所致的神經(jīng)細(xì)胞缺血損傷是缺血性腦卒中的主要病理生理基礎(chǔ)。在其干預(yù)手段中,血管再通治療技術(shù)日趨成熟,但受時(shí)間窗的限制,目前臨床受益的患者仍占少數(shù)。近年研究發(fā)現(xiàn),早期神經(jīng)保護(hù)策略的啟動(dòng)可在一定程度上為更多的患者接受血管內(nèi)治療贏得時(shí)間。其中的內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)作為機(jī)體應(yīng)對(duì)損傷性刺激的固有反應(yīng),具有早期應(yīng)答的特點(diǎn),可延緩或阻斷缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng),限制缺血腦組織損傷,促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)。然而,在缺乏外源性干預(yù)的情況下,內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)的作用時(shí)間有限,致使損傷機(jī)制占優(yōu),常掩蓋了其生物學(xué)效應(yīng)。因此,闡明內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)作用的衰減機(jī)制,探討可行的干預(yù)靶點(diǎn),將為缺血性腦卒中新治療方法的研發(fā)及其與血管再通治療的聯(lián)合應(yīng)用提供新思路。激活素A（Activin A,Act A）,作為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor beta,TGF-β）超家族成員之一,是目前較為公認(rèn)的神經(jīng)保護(hù)因子。它在腦缺血損傷早期表達(dá)上調(diào),通過(guò)Act A/Smads信號(hào)環(huán)路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。課題組前期研究發(fā)現(xiàn),Act A/Smads信號(hào)短時(shí)程激活后自發(fā)衰減,呈現(xiàn)一定的自限性,進(jìn)而使其抗腦缺血損傷作用衰... 

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

成熟miRNA形成的生理過(guò)程

ad 蛋白家族是 Act A 的下游受體，Act A 與激活素受體（ActR）形對(duì)其進(jìn)行刺激，活化之后的 Smads 進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)白能夠在信號(hào)通路中發(fā)揮不同的作用，主要分為以下三種：（1）R-Sm Smad2 和 Smad3，主要負(fù)責(zé) ActA 的信號(hào)傳遞；（2）通用 Smad（scomSmads，Co-Smads），其中僅包含 Smad4，是信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程的介質(zhì)蛋酸化的 R-Smads 結(jié)合后才能發(fā)揮信號(hào)傳遞作用；（3）抑制型 Story Smads，I-Smads），包含 Smad6 和 Smad7，是被信號(hào)通路的抑制活的[147]。ads 蛋白有著大致相同的結(jié)構(gòu)，主要包含兩個(gè)結(jié)構(gòu)域和它們之間的一這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域是：Mad Homology domain-1（MH1）和 Mad Hom2（MH2）。其中，TGF-β I 型受體（TGF-β receptor I，TβRI）通過(guò)磷s 中存在于 MH2 結(jié)構(gòu)域中的 SSXS 序列進(jìn)行活化[148,149]。R-Smads具體結(jié)構(gòu)如下圖所示[149]。

吉林大學(xué)博士學(xué)位論文胞外的 ActA 先與 ActR II 結(jié)合，隨后磷酸化 ActR I，繼而在 SARA 的輔助下，成對(duì) R-Smads 中 Smad2 及 Smad3 的磷酸化活化[162]。在 R-Smad 活化的不同階，R-Smads 的 MH2 結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)和寡聚狀態(tài)均發(fā)生變化，SARA 中的 SBD 結(jié)域與 Smad2 或 Smad3 結(jié)合形成的復(fù)合物顯示出異二聚體結(jié)構(gòu)，磷酸化后，Smad 具有很高的三聚化傾向，有利于其與受體和 SARA 的解離[164,165]。磷酸的 R-Smad 與 SARA 分離后與 Smad4 形成異二聚體，繼而轉(zhuǎn)入到細(xì)胞核內(nèi)，靶基因的表達(dá)調(diào)控區(qū)結(jié)合，通過(guò)調(diào)控靶基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的生物學(xué)功能[166]。 2.3 為線性信號(hào)通路模式圖[167]。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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[2]miR-17-5p在動(dòng)脈粥樣硬化小鼠中的作用機(jī)制研究[J]. 譚力力,劉麗敏.  安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào). 2018(06)
[3]轉(zhuǎn)染miR-17-5p對(duì)PC12細(xì)胞Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)和形態(tài)學(xué)影響[J]. 劉紅兵,王鳳斌,張皓云,王魯娟,譚春艷,魯洪.  神經(jīng)解剖學(xué)雜志. 2016(04)

博士論文
[1]Activin A/Smads信號(hào)對(duì)腦缺血損傷中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)細(xì)胞凋亡及自噬的作用機(jī)制研究[D]. 薛龍星.吉林大學(xué) 2017
[2]Activin A介導(dǎo)的短時(shí)程抗腦缺血損傷信號(hào)環(huán)路作用機(jī)制研究[D]. 王姣琦.吉林大學(xué) 2016
[3]miR-17-5p/20a在胃癌診斷中的應(yīng)用及其作用機(jī)制研究[D]. 王梅.江蘇大學(xué) 2012
[4]靶向特異脫氧核酶對(duì)肝癌相關(guān)基因IGF-ⅡP3表達(dá)影響的研究[D]. 張敏.吉林大學(xué) 2011
[5]ActA/Smads通路在腦缺血損傷中作用及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究[D]. 莽靖.吉林大學(xué) 2010

碩士論文
[1]心肌慢性缺氧時(shí)MiR-17-5p調(diào)控STAT3信號(hào)通路意義的研究[D]. 趙鵬南.第三軍醫(yī)大學(xué) 2016
[2]miR-17家族在腫瘤生長(zhǎng)和遷移中的作用及機(jī)制[D]. 郭維超.杭州師范大學(xué) 2016



本文編號(hào)：3121755