腦局部血流中斷或減少所致的神經(jīng)細胞缺血損傷是缺血性腦卒中的主要病理生理基礎(chǔ)。在其干預(yù)手段中,血管再通治療技術(shù)日趨成熟,但受時間窗的限制,目前臨床受益的患者仍占少數(shù)。近年研究發(fā)現(xiàn),早期神經(jīng)保護策略的啟動可在一定程度上為更多的患者接受血管內(nèi)治療贏得時間。其中的內(nèi)源性神經(jīng)保護作為機體應(yīng)對損傷性刺激的固有反應(yīng),具有早期應(yīng)答的特點,可延緩或阻斷缺血級聯(lián)反應(yīng),限制缺血腦組織損傷,促進神經(jīng)功能修復(fù)。然而,在缺乏外源性干預(yù)的情況下,內(nèi)源性神經(jīng)保護的作用時間有限,致使損傷機制占優(yōu),常掩蓋了其生物學(xué)效應(yīng)。因此,闡明內(nèi)源性神經(jīng)保護作用的衰減機制,探討可行的干預(yù)靶點,將為缺血性腦卒中新治療方法的研發(fā)及其與血管再通治療的聯(lián)合應(yīng)用提供新思路。激活素A（Activin A,Act A）,作為轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor beta,TGF-β）超家族成員之一,是目前較為公認的神經(jīng)保護因子。它在腦缺血損傷早期表達上調(diào),通過Act A/Smads信號環(huán)路發(fā)揮神經(jīng)保護作用。課題組前期研究發(fā)現(xiàn),Act A/Smads信號短時程激活后自發(fā)衰減,呈現(xiàn)一定的自限性,進而使其抗腦缺血損傷作用衰... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：132 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

成熟miRNA形成的生理過程

ad 蛋白家族是 Act A 的下游受體，Act A 與激活素受體（ActR）形對其進行刺激，活化之后的 Smads 進入細胞核內(nèi)調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)白能夠在信號通路中發(fā)揮不同的作用，主要分為以下三種：（1）R-Sm Smad2 和 Smad3，主要負責 ActA 的信號傳遞；（2）通用 Smad（scomSmads，Co-Smads），其中僅包含 Smad4，是信號傳導(dǎo)過程的介質(zhì)蛋酸化的 R-Smads 結(jié)合后才能發(fā)揮信號傳遞作用；（3）抑制型 Story Smads，I-Smads），包含 Smad6 和 Smad7，是被信號通路的抑制活的[147]。ads 蛋白有著大致相同的結(jié)構(gòu)，主要包含兩個結(jié)構(gòu)域和它們之間的一這兩個結(jié)構(gòu)域是：Mad Homology domain-1（MH1）和 Mad Hom2（MH2）。其中，TGF-β I 型受體（TGF-β receptor I，TβRI）通過磷s 中存在于 MH2 結(jié)構(gòu)域中的 SSXS 序列進行活化[148,149]。R-Smads具體結(jié)構(gòu)如下圖所示[149]。

吉林大學(xué)博士學(xué)位論文胞外的 ActA 先與 ActR II 結(jié)合，隨后磷酸化 ActR I，繼而在 SARA 的輔助下，成對 R-Smads 中 Smad2 及 Smad3 的磷酸化活化[162]。在 R-Smad 活化的不同階，R-Smads 的 MH2 結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)和寡聚狀態(tài)均發(fā)生變化，SARA 中的 SBD 結(jié)域與 Smad2 或 Smad3 結(jié)合形成的復(fù)合物顯示出異二聚體結(jié)構(gòu)，磷酸化后，Smad 具有很高的三聚化傾向，有利于其與受體和 SARA 的解離[164,165]。磷酸的 R-Smad 與 SARA 分離后與 Smad4 形成異二聚體，繼而轉(zhuǎn)入到細胞核內(nèi)，靶基因的表達調(diào)控區(qū)結(jié)合，通過調(diào)控靶基因表達實現(xiàn)相應(yīng)的生物學(xué)功能[166]。 2.3 為線性信號通路模式圖[167]。

【參考文獻】：
期刊論文
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博士論文
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[2]Activin A介導(dǎo)的短時程抗腦缺血損傷信號環(huán)路作用機制研究[D]. 王姣琦.吉林大學(xué) 2016
[3]miR-17-5p/20a在胃癌診斷中的應(yīng)用及其作用機制研究[D]. 王梅.江蘇大學(xué) 2012
[4]靶向特異脫氧核酶對肝癌相關(guān)基因IGF-ⅡP3表達影響的研究[D]. 張敏.吉林大學(xué) 2011
[5]ActA/Smads通路在腦缺血損傷中作用及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制研究[D]. 莽靖.吉林大學(xué) 2010

碩士論文
[1]心肌慢性缺氧時MiR-17-5p調(diào)控STAT3信號通路意義的研究[D]. 趙鵬南.第三軍醫(yī)大學(xué) 2016
[2]miR-17家族在腫瘤生長和遷移中的作用及機制[D]. 郭維超.杭州師范大學(xué) 2016



本文編號：3121755