本文關(guān)鍵詞：利用PET技術(shù)評價羅匹尼羅對大鼠多巴胺受體的占有率及其藥動-藥效研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:采用以18F-Fallypride為顯像劑的正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層成像掃描(PET)技術(shù),研究抗帕金森病藥物羅匹尼羅對紋狀體多巴胺D2受體的受體占有率;并考察羅匹尼羅在大鼠血漿和紋狀體的藥動學(xué)特性;通過藥動-藥效研究,探討羅匹尼羅的血藥濃度和受體占有率之間的相關(guān)性。方法:選用雄性SD大鼠,尾靜脈注射不同劑量的羅匹尼羅溶液,給藥劑量分別為5、15、30和60 mg?kg-1。(1)18F-Fallypride多巴胺D2受體PET顯像研究:每劑量組每掃描時間點(diǎn)4只大鼠,每批掃描同時隨行4只大鼠進(jìn)行基線掃描,于尾靜脈注射18F-Fallypride后接受10 min PET靜態(tài)掃描,勾畫紋狀體和小腦為感興趣區(qū),計算感興趣區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)攝取值,采用簡單參考組織模型(SRTM)計算結(jié)合位能(BP)與受體占有率;(2)羅匹尼羅在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)研究:每劑量組6只大鼠進(jìn)行血漿藥代動力學(xué)實驗,給藥前后各時間點(diǎn)采集血樣;每劑量組每取樣時間點(diǎn)4只大鼠進(jìn)行紋狀體藥代動力學(xué)實驗,給藥后設(shè)定時間點(diǎn)同時采集血樣和紋狀體。使用超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用法(UPLC-MS/MS)測定血漿和紋狀體勻漿中羅匹尼羅的濃度,Win Nonlin軟件的非房室模型分析血漿和紋狀體藥動學(xué)參數(shù);評價血漿和紋狀體中羅匹尼羅濃度的相關(guān)性;(3)羅匹尼羅的血藥濃度和受體占有率的藥動-藥效研究:使用Win Nonlin軟件對羅匹尼羅在大鼠的血漿藥動學(xué)和受體占有率數(shù)據(jù)分析,擬合最佳藥動-藥效(PKPD)模型,預(yù)測羅匹尼羅對紋狀體多巴胺D2受體的受體占有率隨血藥濃度變化的規(guī)律。應(yīng)用自舉法和蒙特卡洛模擬對模型的穩(wěn)定性和可信度進(jìn)行驗證。結(jié)果(1)羅匹尼羅與紋狀體多巴胺D2受體的結(jié)合情況:對基線掃描的18F-Fallypride BP值進(jìn)行單因素方差分析,各次掃描結(jié)果間無顯著性差異(p0.05),證明掃描方法穩(wěn)定可靠,重復(fù)性好。15 mg?kg-1劑量組的掃描結(jié)果顯示時間依賴性變化,隨給藥后時間的延長,羅匹尼羅的受體占有率由56.23±6.39%下降至15.19±13.60%(p0.05);給藥后0.17 h的掃描結(jié)果顯示劑量依賴性變化,隨著給藥劑量的升高,羅匹尼羅的受體占有率由6.09±15.32%上升至92.89±2.83%(p0.05);(2)血漿和紋狀體勻漿中羅匹尼羅濃度測定的方法學(xué)確證:使用UPLC-MS/MS方法測定大鼠血漿和紋狀體勻漿液中羅匹尼羅的濃度,線性范圍為1~5000 ng?m L-1,線性良好(r20.99)。方法的批內(nèi)、批間精密度,回收率,基質(zhì)效應(yīng),穩(wěn)定性等均符合生物樣本檢測要求;(3)羅匹尼羅在大鼠血漿的藥動學(xué)特征:羅匹尼羅給藥后在血漿中迅速消除。經(jīng)非房室模型分析,四個劑量水平的消除半衰期(t1/2)分別為0.84±0.12、0.75±0.25、0.98±0.17和1.17±0.13 h,表觀分布容積(Vz)分別為8593.79±1363.21、3964.02±1345.75、6897.94±974.83和5284.12±543.23 m L?kg-1,清除率(Cl)分別為7044.32±316.91、3685.73±488.32、4912.63±520.31和3135.86±96.61 m L?h-1?kg-1;(4)羅匹尼羅在大鼠紋狀體的藥動學(xué)特征:羅匹尼羅在紋狀體中的濃度變化和受體占有率的變化趨勢一致,并和血藥濃度存在良好的線性相關(guān)性(r2=0.9424,p0.05)。經(jīng)非房室模型分析,15 mg?kg-1劑量組的紋狀體羅匹尼羅的半衰期為1.31±0.25 h;(5)羅匹尼羅在大鼠的藥動-藥效模型的建立:以一級消除的二房室模型為藥動學(xué)基礎(chǔ)模型,以最大效應(yīng)模型為藥效學(xué)基礎(chǔ)模型,擬合藥動-藥效模型參數(shù)得:中央室表觀清除率(Cl)為3309.09±565.13 m L?h-1?kg-1,中央室表觀分布容積(V1)為523.54±96.03 m L?kg-1,室間清除率(Q)為7511.72±1114.50 m L?h-1?kg-1,外周室表觀分布容積(V2)為1526.57±251.00 m L?kg-1,半數(shù)占有血藥濃度(EC50)為1390.70±96.49 ng?m L-1,平衡解離常數(shù)(ke0)為1.09±0.08 h-1。自舉法證明模型穩(wěn)定有效,蒙特卡洛模擬得到不同劑量和給藥后時間的血藥濃度和受體占有率的相關(guān)性。結(jié)論:羅匹尼羅與紋狀體多巴胺D2受體的結(jié)合具有劑量依賴性和時間依賴性;羅匹尼羅在大鼠的血漿和紋狀體具有相似的藥動學(xué)特征;羅匹尼羅的藥動-藥效模型可動態(tài)、定量的描述大鼠羅匹尼羅的血藥濃度和受體占有之間的相關(guān)性,本研究可為客觀、直接評價臨床抗帕金森病藥物治療效果指標(biāo)提供思路和技術(shù)平臺。
【關(guān)鍵詞】：帕金森病 羅匹尼羅 多巴胺受體 受體占有 超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用法 正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層成像掃描 藥動-藥效模型
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R742.5
【目錄】：

• 摘要4-7
• Abstract7-11
• 前言11-14
• 第一部分 大鼠18F-Fallypride多巴胺D2 受體PET顯像研究14-25
• 引言14-15
• 第一節(jié) 材料與方法15-17
• 第二節(jié) 結(jié)果17-22
• 第三節(jié) 討論與結(jié)論22-25
• 第二部分 羅匹尼羅在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)研究25-53
• 引言25
• 第一節(jié) 大鼠血漿和紋狀體勻漿中羅匹尼羅藥物濃度測定的UPLC-MS/MS方法學(xué)建立25-43
• 第二節(jié) 羅匹尼羅在大鼠血漿和紋狀體的藥動學(xué)研究43-50
• 第三節(jié) 討論與結(jié)論50-53
• 第三部分 羅匹尼羅在大鼠體內(nèi)的藥動-藥效研究53-63
• 引言53
• 第一節(jié) 數(shù)據(jù)與方法53-54
• 第二節(jié) 結(jié)果54-60
• 第三節(jié) 討論與結(jié)論60-63
• 全文總結(jié)63-64
• 參考文獻(xiàn)64-71
• 綜述71-82
• 參考文獻(xiàn)77-82
• 英文縮略詞82-84
• 攻讀碩士學(xué)位期間學(xué)術(shù)成果84-85
• 致謝85-86

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前3條

1 王榮福;核醫(yī)學(xué)神經(jīng)受體顯像[J];國外醫(yī)學(xué)(放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)分冊);1998年02期

2 林巖松,林祥通;帕金森病模型大鼠經(jīng)藥物治療前后腦D_2受體與多巴胺含量的研究[J];核技術(shù);1998年05期

3 Gerard B. Fox;;PET imaging for receptor occupancy: meditations on calculation and simplification[J];Journal of Biomedical Research;2012年02期

  本文關(guān)鍵詞：利用PET技術(shù)評價羅匹尼羅對大鼠多巴胺受體的占有率及其藥動-藥效研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：298146