背景:亨廷頓病(Huntington's disease,HD)是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性疾病,其致病是由Huntingtin基因(HTT)1號外顯子的CAG片段擴(kuò)增所致。HD的發(fā)病率在不同人種中差異很大,高加索人發(fā)病率最高(4-10/10萬),東亞人群發(fā)病率最低(0.1-0.5/10萬)。雖然國外對于HD的臨床表現(xiàn)和基因型有廣泛的研究,但國內(nèi)缺乏對此相關(guān)的HD人群多中心大樣本研究。目前認(rèn)為HD的低發(fā)病率與HTT基因區(qū)域的單體型有關(guān)。很多學(xué)者都在各自的人群中嘗試構(gòu)建HTT基因區(qū)域的單體型,但目前尚無中國人群HD大樣本單體型研究。第一部分 我國亨廷頓病臨床表型與HTT基因型關(guān)系分析目的:研究中國人群HD患者的臨床表型和HTT基因型特點。方法:于2008年-2018年期間在中國南方三所醫(yī)學(xué)中心總共收入了 322名HTT基因陽性的HD患者及突變攜帶者。應(yīng)用描述性統(tǒng)計學(xué)方法分析了以上患者的臨床表型和基因型特點。結(jié)果:在322例基因確診的個體中,242例是有癥狀的HD患者,80例是無癥狀基因突變攜帶者。242例HD患者的平均起病年齡(age at onset,AAO)為40.3±11.9年,平均CAG重復(fù)數(shù)為46.1±7.5。起始癥狀復(fù)雜多樣,88.8%(215/242)患者以運動癥狀起病,3.3%(8/242)以認(rèn)知障礙起病,6.2%(15/242)以精神行為異常起病,還有1.7%(4/242)以其他臨床表現(xiàn)起病。通過回顧性研究得到90例HD患者的生存年限,他們的平均生存年限為13.3±6.3年,中位數(shù)為11年。AAO與CAG重復(fù)數(shù)呈負(fù)相關(guān),其中CAG重復(fù)數(shù)能夠解釋74%的AAO變異。通過分析46對親子對,我們發(fā)現(xiàn)子代CAG重復(fù)數(shù)(45.8±7.6)明顯高于親代的CAG重復(fù)數(shù)(43.8±3.0)(p=0.005)。其中父系傳遞比母系傳遞CAG更不穩(wěn)定。結(jié)論:通過長期多中心隨訪數(shù)據(jù),我們總結(jié)出中國人群HD患者的臨床表型和基因型特點,促進(jìn)人們更好地了解這種疾病,有助于早期臨床診斷。第二部分我國亨廷頓病HTT單體型分析目的:探索中國人群HD單體型的分布特點,并為等位基因特異性沉默治療篩選候選單核苷酸多態(tài)位點(Single nucleotide polymorphism,SNP)。方法:對2008年-2018年期間基因確診陽性的406例患者和59位正常親屬進(jìn)行單體型研究。測定29個SNP的基因型和HTT基因的CAG長度。結(jié)果:第一階段中,我們利用18個標(biāo)簽SNP(tag SNP,tSNP),應(yīng)用Hayden教授2009年構(gòu)建的單體型分法進(jìn)行分類。結(jié)果提示中國HD患者缺少Al、A2兩個被認(rèn)為是影響CAG不穩(wěn)定性的單體型亞型,而單體型A5亞型(35.6%)和C型(45.5%)多見。第二階段,我們用29個tSNP構(gòu)建新的單體型,發(fā)現(xiàn)單體型Ⅰ在HD染色體上(61.4%)比正常染色體(34.4%)上多見。其中,單體型I-1的分布最具差異,占HD染色體的20.2%和正常染色體的4.7%。最后,我們發(fā)現(xiàn)rs2530596雜合率最高(56.1%),能理論上治療一半以上的HD患者。結(jié)論:本研究首次報道了中國HD人群HTT基因周圍的單體型的分布特點,同時為基因治療HD提供靶點SNPs。
【學(xué)位單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R741
【部分圖文】：

平均ＡＡＯ為１４．５±４．８歲（范圍７－２０歲）；７例（２．９％）表現(xiàn)為老年發(fā)�。ǎ粒粒�??彡６０歲），平均ＡＡＯ為６３．７±４．８歲（范圍６０－７１歲）。剩下的２２０例（９０．９％）成??年起病的患者的平均ＡＡＯ為４１．４±９．４歲（范圍２１－５９歲），見圖１．２Ａ和表１．２。??２．３起病癥狀譜??在２４２例有癥狀的ＨＤ患者中，２１５例（８８．８°／。）以運動癥狀起病，２７例（１１．２°／〇）??以非運動癥狀起病。舞蹈樣動作是運動障礙中最常見的，占８０．６％?（ｎ＝１９５），其他??類型的運動癥狀包括共濟(jì)失調(diào)（ｎ＝７，?２．９％），步態(tài)不穩(wěn)（ｎ＝９，?３．７％），帕金森樣??癥狀（ｎ＝ｌ，?０．４°／。），抽動癥（ｎ＝ｌ，?０．４％），震顫（ｎ＝ｌ，?０．４％），肌張力障礙（ｎ＝ｌ，??０．４％）。以認(rèn)知障礙起病的患者有８例（３．３％），其中５例主訴以記憶力下降為主，??１０??

（１１＝９），抑郁占２．１％（１１＝５），精神分裂占０．４％（１１＝１）。此外，兩例患者精神癥狀??和認(rèn)知同時起病，一例患者運動和認(rèn)知癥狀同時起病，一例青少年ＨＤ?（Ｊｕｖｅｎｉｌｅ??ＨＤ，ＪＨＤ）以癲癇起�。▓D１．２Ｂ）。??Ａ?Ｂ??６．２％?１７％??２０?■?３３％?＼?Ｉ??■?ｃｈｏｒｅａ??１５．?■?Ｗｋ?ａｔｙｐｉｃａｌ?ｍｏｔｏｒ?ｓｙｍｐｔｏｍｓ??口?ｃｏｎｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ??￥?■?■?■?■?■?■?ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ?ｓｙｍｐｔｏｍｓ??ＬｊＩＩＩＩｌ?ＩＰ??０?５?１０?１５?２０?２５?３０?３５?４０?４５?５０?５５?６０?６５?７０?７５??ｑ?Ａｇｅ?ａｔ?ｏｎｓｅｔ?（ｙｅａｒｓ）?Ｄ??ｉ??＾?＊＊：�。�？：??２〇〇－???ａｌｔｅｔｅ?ｗｉｔｈ?ｎｏｒｍａｌ?ｎｕｍｂｅｒ?ｇ?．＇ｎｊ???ａｌｌｅｉｅ?ｗｉｔｈ?ｐａｔｈｏｇｅｎｅｔｉｃ?ｎｕｍｂｅｒ?＾??Ｉ?４〇－?泰．??｜?ａ?？＾－Ｖ??｜?ＨＸ?ｆｉ，?．．？？卡．？??＾?ｉｌｌ．?Ｍ?Ｉ?．?？??０?＞｜？ｓ？Ｒ？ａｌｊｒｆｌｌｆｌ＾ａｘ３ｆＪＪ５ｓＩ５ＪＪＴＳＦ？ＪＪＪＪｆｉＪａ？ｉｔ？ｓａ?〇?１?１?１?１?１???０?２０?４０?６０?８０?１００??Ｎｕｍｂｅｒ?ｏｆ?ＣＡＧ?ｒｅｐｅａｔｓ?ｋ?＾??Ｎｕｍｂｅｒ?ｏｆ?ＣＡＧ?ｒｅｐｅａｔｓ?ｏｎ?ｔｈｅ?ｌａｒｇｅｒ?ａｉｌｅｔｅ??圖１．２中國ＨＤ患者臨床表型和基因型特點??Ａ、中國ＨＤ患者的ＡＡＯ頻數(shù)分布圖。Ｂ

?正文第－部分結(jié)果??只有２對的擴(kuò)增數(shù)是大于７的，且均為父系遺傳（圖１．３）。??ＣＡＧ擴(kuò)增＞６重復(fù)數(shù)：４％??ＣＡＧ?不變：２８。／〇／＾?■??ＣＡＧ＾｜；Ｍ１－３ＭＳＳＳ：?２４％??圖１．３?ＣＡＧ在４６對親子對傳遞中的變化情況??２．７?ＣＡＧ與ＡＡＯ及起病癥狀的關(guān)系??為了證明ＣＡＧ的長度和ＡＡＯ是否和起病癥狀相關(guān)，將２４２例有癥狀的ＨＤ??患者分為三組：運動起病組，認(rèn)知起病組和精神行為異常起病組。認(rèn)知起病組的??ＣＡＧ重復(fù)數(shù)為５２．８±１１．６，比運動起病組（４６．０±７．４）和精神行為異常起病組??（４４．４±６．３）大（尸＝０．０３；?ｐ＝０．〇２）。相應(yīng)的，認(rèn)知組的ＡＡＯ為２５．１±９．１歲，比運??動起病組（４０．５±１１．８歲）和精神異常起病組（４０．２±１１．１歲）�。ǎ穑剑埃埃埃埃�；ｐ＝０．００３５）。??這提示以認(rèn)知起病的患者通常ＣＡＧ重復(fù)數(shù)比較大，ＡＡＯ較小。此外，舞蹈樣動??作癥狀隨ＡＡＯ增大而越常見，例如在ＪＨＤ中舞蹈樣動作占２６．７％，在成人起病??ＨＤ患者中占８３．６％，在老年ＨＤ患者中占８５．７％。??ＡＡＯ與擴(kuò)增的ＣＡＧ重復(fù)數(shù)呈負(fù)相關(guān)Ｃｐ＜０．００１）。ＣＡＧ重復(fù)數(shù)可以解釋７４％??的ＡＡＯ變異（Ｒ２＝０．７４）（圖１．２Ｄ）。在青少年起�。龋�
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本文編號：2870443