背景:腦血管疾病是嚴重威脅人類健康的疾病,其中缺血性疾病最常見,研究其發(fā)病的機理以及治療的靶點將會大大降低腦血管疾病的致殘率及死亡率。目的:觀察慢性腦缺血后米諾環(huán)素是否可以通過調節(jié)Notch信號通路而發(fā)揮腦保護作用。方法:健康雄性SD大鼠40只,隨機分為5組(n=8):假手術組(Sham組)、缺血模型組(Model組)、DAPT抑制劑組(DAPT組)、米諾環(huán)素治療組(Min組)、DAPT+米諾環(huán)素組(DAPT+Min組)。雙側頸總動脈永久性結扎(2-VO)建立慢性腦缺血模型,假手術組除了不結扎雙側頸總動脈外,其余操作同模型組的大鼠。建立模型后,給藥1月,假手術組、缺血模型組給予等量的生理鹽水灌胃,DAPT抑制劑組予以Notch抑制劑DAPT(按10μmol/kg腹腔注射,建模成功后給藥1次,后每周給藥1次,其他處理同缺血模型組),米諾環(huán)素治療組以50 mg/kg米諾環(huán)素灌胃,DAPT+米諾環(huán)素組給藥:在DAPT抑制劑組的基礎上同時給予50 mg/kg米諾環(huán)素灌胃。在給藥飼養(yǎng)4周后,行為學檢測大鼠的學習記憶能力,通過Morris水迷宮(Morris water maze,MWM)實驗檢測大鼠的逃避潛伏期的長短和跨越原平臺區(qū)位置的次數(shù)。水迷宮實驗結束后,取大鼠的大腦海馬組織,免疫組化和Western blot檢測VEGF及Notch信號通路下游物質Hes1的表達。結果:1、與假手術組比較,缺血模型組大鼠的學習記憶能力降低(P0.05);2、米諾環(huán)素治療組分別于與缺血模型組和DAPT+米諾環(huán)素組相比,DAPT+米諾環(huán)素組與DAPT抑制劑組相比,學習記憶能力學習記憶能力增高(P0.05);3、米諾環(huán)素治療組與DAPT抑制劑組相比,VEGF及Hes1的表達顯著增高(P0.05);4、米諾環(huán)素治療組分別于與缺血模型組和DAPT+米諾環(huán)素組相比,DAPT+米諾環(huán)素組與DAPT抑制劑組相比,VEGF及Hes1的表達增高(P0.05)。結論:米諾環(huán)素可通過對慢性腦缺血大鼠腦內Notch信號通路的調節(jié)促進腦缺血后血管的新生,進而發(fā)揮腦保護作用。
【學位單位】：湖北醫(yī)藥學院
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R743.3
【部分圖文】：

表 2 水迷宮空間探索第一次跨越平臺時間及跨越平臺次數(shù)(n=8, x± )第一次跨越平臺時間（s） 跨越平臺次數(shù)（次）Sham 13.6±5.4 6.25±0.65Model 24.8±4.2 4.38±0.68DAPT 35.1±5.4▲3.00±0.38▲Min 19.8±6.0#5.25±0.70#DAPT+Min 27.1±5.0◆3.88±0.44◆

.3 免疫組織化學染色法與假手術組相比，缺血模型組 Hes1 和 VEGF 表達增高(P＜0.05)；與缺血模型相比，DAPT 抑制劑組 Hes1 和 VEGF 表達顯著降低(P<0.05)；與模型組相比，諾環(huán)素治療組 Hes1 和 VEGF 表達增高(P<0.05)；與 DAPT 抑制劑組相比，米諾素治療組 Hes1 和 VEGF 表達顯著增高(P<0.05)；與 DAPT 抑制劑組相比，DAPT+諾環(huán)素組 Hes1 和 VEGF 表達增高(P<0.05)(圖 2)。

3.4 蛋白質印跡法與缺血模型組相比，DAPT 抑制劑組 Hes1 和 VEGF 灰度值下降（P<0.05）；與缺血模型組相比，米諾環(huán)素治療組 Hes1 和 VEGF 灰度值增高（P<0.05）；與 DAPT抑制劑組相比，米諾環(huán)素治療組 Hes1 和 VEGF 灰度值增高（P<0.05）；與 DAPT抑制劑組相比，DAPT+米諾環(huán)素組 Hes1 和 VEGF 灰度值增高（P<0.05）（圖 3）。
【參考文獻】

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