研究背景:自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis,AE)是指一類由自身抗體介導的特殊類型的腦炎,其主要的機制是自身免疫系統(tǒng)異常導致神經(jīng)細胞相關抗原的抗體生成,通過交聯(lián)內(nèi)化等方式對靶抗原進行功能性阻斷,從而產(chǎn)生相應的臨床表現(xiàn)。AE可發(fā)生于任何年齡,多呈急性或亞急性起病,主要臨床表現(xiàn)包括精神行為異常、癲病發(fā)作、認知障礙、意識改變、運動障礙和自主神經(jīng)功能障礙等�；贏E特異性抗體的致病作用,B細胞在AE的發(fā)病機理有著重要作用。利妥昔單抗等“B細胞耗竭療法”在AE患者中的成功應用進一步證實了B細胞在AE發(fā)病機制中的重要作用。調(diào)節(jié)性B細胞(regulatory B cells,Bregs)是一種特殊類型的B細胞,可通過分泌IL-10(interleukin-10)、IL-35 以及轉化生長因子β(transforrming growth factor-β,TGF-β)發(fā)揮免疫抑制和調(diào)節(jié)作用。記憶B細胞(memory B cells,Bmems)對抗原具有特異性的識別能力,當抗原二次攻擊機體時,它可直接增殖、分化產(chǎn)生漿細胞,并產(chǎn)生特異性抗體;近些年來也被證實參與許多自身免疫性疾病發(fā)病機制。多個證據(jù)顯示B細胞與AE的發(fā)病機制密不可分。研究目的:分析包括調(diào)節(jié)性B細胞及記憶性B細胞在內(nèi)的B細胞亞型在自身免疫性腦炎患者急性期以及一線免疫治療后的外周血頻率改變,并進一步探索其與病情嚴重程度之間的關系。研究方法:研究納入了 16名急性期自身免疫性腦炎患者以及20名年齡、性別比例相近的健康志愿者作為健康對照。通過流式細胞術分別評估外周血B細胞(CD19~+B細胞)、調(diào)節(jié)性B細胞(CD19~+CD24~(hi)CD38~(hi)Bregs,CD19~+CD24~(hi)CD27~+Bregs)、記憶性B細胞(CD19~+CD27~+Bmems)的比例。并對9名抗N-甲基-天冬氨酸受體(N-methyl-aspartate receptor,NMDAR)腦炎接受一線免疫治療前后的外周血B細胞亞型比例進行分析。研究結果:(1)與健康對照組相比,急性期AE患者的外周血CD19~+B細胞的比例顯著升高(P=0.001),CD 19~+CD24~(hi)CD3 8hiBregs占CD 19~+B細胞比例明顯降低(P0.001),CD19~+CD24~(hi)CD27~+Bregs 和 CD19~+CD27~+Bmems 的 比例無明顯差異(P1=0.064;P2=0.269)。(2)抗NMDAR腦炎患者的外周血CD19~+B細胞的比例高于其他兩種AE(P=0.007),其他B細胞亞型與抗體分類無明顯相關性。(3)一線免疫治療后抗NMDAR腦炎患者外周血CD 19~+CD24~(hi)CD38~(hi)Bregs占CD19~+B細胞比例顯著高于治療前(P=0.004),未發(fā)現(xiàn)其他B細胞亞型比例的顯著變化。(4)CD19~+B細胞的比例與疾病嚴重程度呈正相關(r=0.607,P=0.015),而CD19~+CD24~(hi)CD38~(hi)Bregs占CD19~+B細胞比例與疾病嚴重程度呈負相關(r=-0.627,P=0.011)。根據(jù)受試者工作特征曲線(ROC),定義嚴重的AE為mRS評分大于3時,外周血CD19~+B細胞比例的最佳cut-off值為16.76%,敏感性為75%,特異性為 100%,曲線下面積:0.917,95%CI:0.771-1.000,P=0.015。研究結論:B淋巴細胞激活是自身免疫性腦炎發(fā)病機制的關鍵一環(huán)。自身免疫性腦炎患者的外周體液免疫系統(tǒng)處于異�；钴S狀態(tài),體內(nèi)調(diào)節(jié)性B細胞的功能受損。外周血的CD19~+B細胞和CD19~+CD24~(hi)CD38~(hi)Bregs的比例可能是反映AE疾病嚴重程度和監(jiān)測抗NMDAR腦炎患者治療反應的重要指標。
【學位單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R742.9
【部分圖文】：

圖２急性期ＡＥ組患者和ＨＣｓ外周血ＣＤ１９＋Ｂ細胞比例比較。??Ａ、Ｂ：流式細胞儀中入門的ＣＤ１９＋Ｂ細胞。??Ｃ：外周血ＣＤ１９＋Ｂ細胞比例在ＡＥ患者中顯著升高，＊＊Ｐ＜０．０１。??

ＣＤＥＣＤＣＤＥＣＤ圖４急性期ＡＥ組患者和ＨＣｓ外周血記憶Ｂ細胞比例比較。??Ａ、Ｂ：流式細胞儀中入門的ＣＤ１９＋ＣＤ２７＋Ｂｍｅｍｓ。??Ｃ：外周血ＣＤ１９＋ＣＤ２７＋Ｂｍｅｍｓ比例在ＡＥ患者和ＨＣｓ之間未見明顯差異。??

ＣＤ２７ＡＰＣ??圖３急性期ＡＥ組患者和ＨＣｓ外周血調(diào)節(jié)性Ｂ細胞比例比較。??Ａ、Ｂ：流式細胞儀中入門的ＣＤ１９＋ＣＤ２４ｈｉＣＤ３８ｈｉＢｒｅｇｓ。??Ｃ：外周血ＣＤ?１９＋ＣＤ２４ｈｌＣＤ３８ｈｉＢｒｅｇｓ比例在ＡＥ患者中顯著降低，＊＊＊?Ｐ＜０．００１。??、＋ｈｉ＋。??
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本文編號：2865570