背景:肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson’s disease)是一種常染色體隱性遺傳疾病,發(fā)病機(jī)制主要是ATP7B蛋白合成受阻導(dǎo)致膽汁排銅障礙,銅在體內(nèi)逐漸累積導(dǎo)致肝臟肝細(xì)胞和/或腦神經(jīng)細(xì)胞損傷,目前的治療方案主要是通過低銅飲食減少銅的攝入及螯合劑排出體內(nèi)累積的銅,通常可以達(dá)到良好的治療效果。但一部分患者在應(yīng)用螯合劑后出現(xiàn)癥狀惡化,這種惡化主要表現(xiàn)在以腦損害(尤其是肌張力障礙型)為主要表現(xiàn)的初始治療的WD患者,其中又以青霉胺導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化的報道最多、概率最高,若此時維持原來的治療方案,則往往影響預(yù)后。然而目前關(guān)于WD驅(qū)銅治療后神經(jīng)功能惡化的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確,相關(guān)的治療方案、手段許多都是通過少數(shù)臨床經(jīng)驗積累而來,缺乏明確的前瞻性循證學(xué)依據(jù),因此關(guān)于WD神經(jīng)癥狀惡化的相關(guān)機(jī)制、危險因素急需進(jìn)一步研究,這將對改善WD患者預(yù)后將起到積極的作用。目的:1.通過研究腦型WD治療后神經(jīng)癥狀惡化組、改善組、維持組三組之間血清銅、游離銅、相對游離銅(血清游離銅/血清總銅)、中文版統(tǒng)一WD評分量表(UWDRS)分值等指標(biāo)的變化和它們之間的相關(guān)性,篩選導(dǎo)致神經(jīng)癥狀惡化中有意義的臨床指標(biāo),進(jìn)一步了解WD神經(jīng)癥狀惡化的發(fā)病機(jī)制。2.分析腦型WD患者的UWDRS分值、游離銅、顱腦MRI影像學(xué)及其他生化指標(biāo),探討導(dǎo)致WD神經(jīng)癥狀惡化的危險因素。方法:1.將77例腦型(腦型及腦內(nèi)臟型)WD患者納入研究對象,分析他們在療前、第4療程、第8療程時的游離銅、相對游離銅、血清銅、銅藍(lán)蛋白、銅氧化酶、血清鋅、24小時尿銅及UWDRS分值等指標(biāo),根據(jù)臨床結(jié)局分為惡化組、改善組、維持組,統(tǒng)計分析這三組間各指標(biāo)的差異,分析游離銅、相對游離銅與UWDRS分值之間的相關(guān)性,分析三組間在治療期間游離銅、相對游離銅的趨勢的差別,進(jìn)一步了解游離銅在WD神經(jīng)功能惡化中起到的作用。2.根據(jù)WD驅(qū)銅治療期間UWDRS評定分值的變化及臨床療效分為惡化組、維持組、改善組三個程度,采用有序多分類Logistic回歸分析,統(tǒng)計基線UWDRS分值、顱腦MRI病灶數(shù)目、游離銅、丙二醛(MDA)以及各種生化指標(biāo)等因素是否為神經(jīng)功能惡化的危險因素。結(jié)果:1.WD肌張力障礙型、精神障礙型、類帕金森綜合征型及腦內(nèi)臟型4組臨床類型患者神經(jīng)癥狀惡化率無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2值=4.118,雙側(cè)P值=0.685)。2.DMPS常規(guī)療法組與滴定療法組神經(jīng)癥狀惡化率無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2值=0.435,雙側(cè)P值=0.804)。3.游離銅惡化組與改善組、惡化組與維持組均有統(tǒng)計學(xué)差異(P值分別為0.000、0.001),而改善組和維持組統(tǒng)計學(xué)無差異(P=0.713);相對游離銅(血清游離銅/血清總銅)惡化組與改善組、維持組均有統(tǒng)計學(xué)差異(P值分別為0.000、0.021),而改善組和維持組統(tǒng)計學(xué)無差異(P=0.126);血清銅、銅藍(lán)蛋白、銅氧化酶三組間統(tǒng)計學(xué)無差異(P值分別為0.558、0.783、0.958)。4.三組間游離鋅、相對游離鋅(血清游離鋅/血清總鋅)、血清鋅、24小時尿銅、24小時尿鋅均無統(tǒng)計學(xué)差異(P值分別為0.393、0.132、0.680、0.994、0.532,均P0.05)。5.Goldstein ADL嚴(yán)重程度分級三組間無統(tǒng)計學(xué)差異;UWDRS分值三組間比較有統(tǒng)計學(xué)差異,經(jīng)LSD檢驗,惡化組與改善組之間有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.004),惡化組與維持組、維持組和改善組之間均無統(tǒng)計學(xué)差異(P值分別為0.134、0.099)。6.UWDRS分值和游離銅數(shù)值相關(guān)性較差,與相對游離銅有一定的相關(guān)性,呈正相關(guān)(r=0.521,雙側(cè)P值=0.000)。7.腦型WD患者驅(qū)銅治療后三組游離銅、相對游離銅均呈逐漸下降趨勢,而血清銅惡化組呈先升高后下降趨勢;惡化組游離銅、相對游離銅第4療程、第8療程仍高于改善組和維持組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000,P=0.000,P=0.002,P=0.000);血清銅三組間第4療程、第8療程無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.416,P=0.617)。8.第4療程游離銅變化率、相對游離銅變化率及第8療程相對游離銅變化率三組均無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.163,P=0.064,P=0.795);第8療程游離銅變化率三組間存在統(tǒng)計學(xué)差異,兩兩比較,改善組和惡化組、改善組和維持組兩組間存在統(tǒng)計學(xué)差異(P分別為0.001、0.013),而惡化組和維持組無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.179)。9.第4療程、第8療程游離銅變化率、相對游離銅變化率與UWDRS分值變化率相關(guān)性較差(r=0.120,r=0.154,r=0.156,r=0.020)。10.單因素有序Logistic回歸分析提示W(wǎng)D神經(jīng)癥狀惡化與UWDRS分值(P=0.006)及游離銅(P=0.006)有關(guān),均P0.05,與性別(P=0.128)、顱腦MRI病灶數(shù)目(P=0.144)、丙二醛(P=0.165)、總膽紅素(P=0.111)、白蛋白(P=0.134)、尿酸(P=0.081)可能有關(guān),均P0.2。11.多因素有序Logistic回歸分析顯示UWDRS分值(β=0.062,P=0.005)、顱腦MRI病灶數(shù)目(β=0.836,P=0.040)、游離銅(β=0.259,P=0.036)、白蛋白(β=-1.183,P=0.020)是影響WD神經(jīng)癥狀惡化的獨立因素,其中白蛋白是WD神經(jīng)癥狀惡化的保護(hù)性因素,顱腦MRI病灶數(shù)目是最主要的影響因素。結(jié)論:1.腦型WD各臨床類型的神經(jīng)癥狀惡化率無明顯差異,兩種DMPS治療方案(常規(guī)療法、滴定療法)的神經(jīng)癥狀惡化率無明顯差別。2.腦型WD患者惡化組的游離銅、相對游離銅均明顯高于改善組、維持組,惡化組的UWDRS分值明顯高于改善組,UWDRS與相對游離銅呈一定的正相關(guān)性。3.腦型WD患者治療后游離銅、相對游離銅均呈下降趨勢,臨床癥狀改善的患者在驅(qū)銅治療后期游離銅水平迅速下降。4.基線UWDRS分值較高、顱腦MRI病灶數(shù)目越多、療前游離銅水平越高、白蛋白越低的腦型WD患者更容易在驅(qū)銅治療后出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的惡化,其中顱腦MRI病灶數(shù)目是最主要的影響因素。
【學(xué)位單位】：安徽中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R742.4
【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
英文縮略詞
前言
第一部分 WD中醫(yī)證侯、證型分析及中西醫(yī)結(jié)合治療概述
    1 WD中醫(yī)證侯分析
    2 WD中醫(yī)證型分析
    3 WD西醫(yī)分型以及與中醫(yī)證候與的比較
    4 WD的中西醫(yī)結(jié)合治療
    5 總結(jié)
第二部分 WD神經(jīng)癥狀惡化與游離銅的相關(guān)性研究
    1 研究方法
        1.1 研究對象
        1.2 WD分型分級
    2 實驗試劑和實驗方法
        2.1 實驗儀器
        2.2 實驗試劑
        2.3 實驗方法
        2.4 WD神經(jīng)癥狀惡化、改善、維持的定義及分組
        2.5 治療方案
        2.6 觀察指標(biāo)
    3 結(jié)果
        3.1 臨床資料結(jié)果
        3.2 腦型（腦型和腦內(nèi)臟型以下簡稱腦型）WD 患者神經(jīng)功能惡化與治療方案的選擇
        3.3 腦型 WD 患者惡化組、改善組、維持組三組之間游離銅、相對游離銅、血清銅、銅藍(lán)蛋白、銅氧化酶的比較
        3.4 腦型WD患者三組之間游離鋅、相對游離鋅、血清鋅、24 小時尿銅、24小時尿鋅的比較
        3.5 腦型WD患者惡化組、改善組、維持組三組之間GoldsteinADL嚴(yán)重程度分級和UWDRS分值比較
        3.6 腦型WD患者游離銅、相對游離銅與UWDRS分值的相關(guān)性分析
        3.7 腦型WD患者惡化組、改善組、維持組三組之間游離銅、相對游離銅、血清銅治療后變化走勢
        3.8 腦型WD患者惡化組、改善組、維持組治療期間游離銅、相對游離銅變化情況分析
        3.9 腦型WD患者第4 療程、第8 療程游離銅變化率、相對游離銅變化率與UWDRS變化率的相關(guān)性分析
    4 結(jié)論
    5 討論
        5.1 WD神經(jīng)癥狀惡化的定義
        5.2 WD肝功能惡化研究
        5.3 游離銅檢測的臨床意義
        5.4 探討WD神經(jīng)癥狀惡化的原因
        5.5 相對游離銅和相對可交換銅
        5.6 CSF中銅的研究
第三部分 WD神經(jīng)癥狀惡化因素的有序Logistic回歸分析
    1.研究對象
    2 研究方法
        2.1 治療方案
        2.2 實驗試劑及實驗步驟
        2.3 觀察指標(biāo)
        2.4 統(tǒng)計學(xué)分析方法
    3 結(jié)果
        3.1 一般資料
        3.2 WD顱腦MRI損害病灶分布情況
        3.3 單因素有序 Logistic 回歸分析結(jié)果
        3.4 多因素有序Logistic回歸分析
    4 討論
    5 結(jié)論
    6 不足與展望
        6.1 不足
        6.2 展望
參考文獻(xiàn)
綜述
    參考文獻(xiàn)
附錄
致謝

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本文編號：2861164