發(fā)布時(shí)間：2020-10-28 16:14

　　 目的:研究顯示糖尿病經(jīng)常伴隨著卒中發(fā)生,并加重卒中病人腦損傷。同時(shí),糖尿病能通過破壞腦血管進(jìn)而影響卒中的發(fā)生和預(yù)后。臨床上法舒地爾是作用于血管相關(guān)的一系列疾病,本研究通過慢性法舒地爾的預(yù)處理探索其對(duì)糖尿病卒中的預(yù)后影響。方法:250-300g的Sprague-Dawley大鼠隨機(jī)分成非糖尿病卒中對(duì)照組、糖尿病卒中組和法舒地爾預(yù)處理組。糖尿病模型制作是利用配制好的鏈脲霉素(60毫克/千克)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行單次腹腔注射,對(duì)照組注射相同劑量的枸櫞酸鹽緩沖液。法舒地爾預(yù)處理組在糖尿病造模后開始連續(xù)3周的腹腔注射法舒地爾(10毫克/千克),4周后所有實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行大腦中動(dòng)脈栓塞手術(shù),制作動(dòng)物卒中模型(90分鐘缺血)。處死后取全腦做冰凍組織切片,計(jì)算梗死體積、水腫體積,利用免疫熒光和免疫組化監(jiān)測(cè)血腦屏障損傷,同時(shí)提取組織RNA分析炎癥因子。結(jié)果:血糖濃度在15毫摩爾/升以上則證明糖尿病模型成功。法舒地爾預(yù)處理后糖尿病卒中死亡率從43.75%下降到31.25%,梗死體積從52.95%±12.7%降到45.97%±6.7%。緊密連接蛋白和IgG的滲漏均有減少(p0.05)。同時(shí)也減輕了炎癥因子的表達(dá)(p0.05,p0.01)。結(jié)論:糖尿病會(huì)加重卒中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的死亡率。利用Rho激酶抑制劑法舒地爾長期預(yù)處理可以減少糖尿病卒中后死亡率、腦組織梗死體積,保護(hù)血腦屏障,減少炎癥因子。
【學(xué)位單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R743.3;R587.1
【部分圖文】：

- 7 -圖 1-2 血腦屏障結(jié)構(gòu)示意圖[18]Fig.1-2 Structure of blood-brain barrier緊密連接蛋白（Tinght Junction Protein，TJ）緊密連接蛋白、閉合蛋白（occludin）、接合粘連分子 JAM-A、ZO-1 及連骨架的承接蛋白等共同組成了內(nèi)皮細(xì)胞上的緊密連接結(jié)構(gòu)（如圖 1-2）。這連接結(jié)構(gòu)對(duì)于腦部生理狀態(tài)的穩(wěn)定維持起著至關(guān)重要的作用。1）Occludin與緊密連接結(jié)構(gòu)有關(guān)的蛋白中，第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的是 Occludin，研究證明cludin 的 N 末端以及胞外結(jié)構(gòu)域在影響蛋白正常功能中起著重要作用。存的 Occludin 蛋白會(huì)影響緊密連接結(jié)構(gòu)，破壞應(yīng)有的連接，導(dǎo)致 BBB 的正常改變。

圖 1-3 緊密連接蛋白簡(jiǎn)化分子圖[22]Fig.1-3ASimplified MolecularAtlas of tight junction外細(xì)胞模型的研究發(fā)現(xiàn)，Caveolin-1 具有調(diào)節(jié) ZO-1 表達(dá)的作用，C缺失會(huì)引起趨化因子（CCL2）滲透 BBB 的能力提高。MMP 蛋白家影響 ZO-1 表達(dá)的作用，病理?xiàng)l件下的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)大量的 MMP。所以，通過控制上述細(xì)胞來控制 MMP 的表達(dá)，從而B 完整性作用的方法是十分有意義的。癥反應(yīng)與 BBB經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生過程中通常都伴隨著 BBB 不同程度的損傷，如在ke）、阿爾茲海默癥（AD）、帕金森�。≒D）、多發(fā)性硬化癥（MS）癥等疾病研究中均發(fā)現(xiàn) BBB 有不同程度的損傷。但是通過現(xiàn)有的上述的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生導(dǎo)致了 BBB 的損傷，還是 BBB 的損傷經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生還未可知。但是，不論是局部還是整體性的炎癥

圖 1-4 Rho 激酶分子通路[37]Fig.1-4 Rho kinase pathway歷年來的研究也表明，Rho 激酶能有效影響中樞神經(jīng)（CNS）系統(tǒng)疾病、內(nèi)皮細(xì)胞和糖尿病，相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究證明了 Rho 激酶通過影響血管內(nèi)皮進(jìn)而影響糖尿病和卒中的預(yù)后。表 1-1 Rho 激酶通路與糖尿病卒中Table 1-1 Rho kinase pathway in diabetic and stroke信號(hào)通路 作用位置 作用效果Rho 激酶中樞神經(jīng)系統(tǒng)卒中腦組織的神經(jīng)元傷害與 Rho 激酶有關(guān)[38]體外實(shí)驗(yàn)抑制 Rho 激酶活性保護(hù)缺血損傷的腦組織抑制 Rho 激酶進(jìn)而抑制中性粒細(xì)胞遷移改善損傷[39]內(nèi)皮細(xì)胞RhoA/ROCK 通路的改變能使糖尿病內(nèi)皮發(fā)生傷害抑制 Rho 激酶改變內(nèi)皮來源 NO 合酶活性[40]RhoA 與晚期糖基化終末產(chǎn)物共同導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞肌動(dòng)蛋白與細(xì)胞骨架重構(gòu)，進(jìn)而引發(fā)其高滲透性
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