目的:研究顯示糖尿病經(jīng)常伴隨著卒中發(fā)生,并加重卒中病人腦損傷。同時,糖尿病能通過破壞腦血管進而影響卒中的發(fā)生和預后。臨床上法舒地爾是作用于血管相關(guān)的一系列疾病,本研究通過慢性法舒地爾的預處理探索其對糖尿病卒中的預后影響。方法:250-300g的Sprague-Dawley大鼠隨機分成非糖尿病卒中對照組、糖尿病卒中組和法舒地爾預處理組。糖尿病模型制作是利用配制好的鏈脲霉素(60毫克/千克)對實驗動物進行單次腹腔注射,對照組注射相同劑量的枸櫞酸鹽緩沖液。法舒地爾預處理組在糖尿病造模后開始連續(xù)3周的腹腔注射法舒地爾(10毫克/千克),4周后所有實驗組進行大腦中動脈栓塞手術(shù),制作動物卒中模型(90分鐘缺血)。處死后取全腦做冰凍組織切片,計算梗死體積、水腫體積,利用免疫熒光和免疫組化監(jiān)測血腦屏障損傷,同時提取組織RNA分析炎癥因子。結(jié)果:血糖濃度在15毫摩爾/升以上則證明糖尿病模型成功。法舒地爾預處理后糖尿病卒中死亡率從43.75%下降到31.25%,梗死體積從52.95%±12.7%降到45.97%±6.7%。緊密連接蛋白和IgG的滲漏均有減少(p0.05)。同時也減輕了炎癥因子的表達(p0.05,p0.01)。結(jié)論:糖尿病會加重卒中實驗動物的死亡率。利用Rho激酶抑制劑法舒地爾長期預處理可以減少糖尿病卒中后死亡率、腦組織梗死體積,保護血腦屏障,減少炎癥因子。
【學位單位】：上海交通大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R743.3;R587.1
【部分圖文】：

- 7 -圖 1-2 血腦屏障結(jié)構(gòu)示意圖[18]Fig.1-2 Structure of blood-brain barrier緊密連接蛋白（Tinght Junction Protein，TJ）緊密連接蛋白、閉合蛋白（occludin）、接合粘連分子 JAM-A、ZO-1 及連骨架的承接蛋白等共同組成了內(nèi)皮細胞上的緊密連接結(jié)構(gòu)（如圖 1-2）。這連接結(jié)構(gòu)對于腦部生理狀態(tài)的穩(wěn)定維持起著至關(guān)重要的作用。1）Occludin與緊密連接結(jié)構(gòu)有關(guān)的蛋白中，第一個被發(fā)現(xiàn)的是 Occludin，研究證明cludin 的 N 末端以及胞外結(jié)構(gòu)域在影響蛋白正常功能中起著重要作用。存的 Occludin 蛋白會影響緊密連接結(jié)構(gòu)，破壞應(yīng)有的連接，導致 BBB 的正常改變。

圖 1-3 緊密連接蛋白簡化分子圖[22]Fig.1-3ASimplified MolecularAtlas of tight junction外細胞模型的研究發(fā)現(xiàn)，Caveolin-1 具有調(diào)節(jié) ZO-1 表達的作用，C缺失會引起趨化因子（CCL2）滲透 BBB 的能力提高。MMP 蛋白家影響 ZO-1 表達的作用，病理條件下的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)大量的 MMP。所以，通過控制上述細胞來控制 MMP 的表達，從而B 完整性作用的方法是十分有意義的。癥反應(yīng)與 BBB經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生過程中通常都伴隨著 BBB 不同程度的損傷，如在ke）、阿爾茲海默癥（AD）、帕金森�。≒D）、多發(fā)性硬化癥（MS）癥等疾病研究中均發(fā)現(xiàn) BBB 有不同程度的損傷。但是通過現(xiàn)有的上述的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生導致了 BBB 的損傷，還是 BBB 的損傷經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生還未可知。但是，不論是局部還是整體性的炎癥

圖 1-4 Rho 激酶分子通路[37]Fig.1-4 Rho kinase pathway歷年來的研究也表明，Rho 激酶能有效影響中樞神經(jīng)（CNS）系統(tǒng)疾病、內(nèi)皮細胞和糖尿病，相關(guān)的實驗研究證明了 Rho 激酶通過影響血管內(nèi)皮進而影響糖尿病和卒中的預后。表 1-1 Rho 激酶通路與糖尿病卒中Table 1-1 Rho kinase pathway in diabetic and stroke信號通路 作用位置 作用效果Rho 激酶中樞神經(jīng)系統(tǒng)卒中腦組織的神經(jīng)元傷害與 Rho 激酶有關(guān)[38]體外實驗抑制 Rho 激酶活性保護缺血損傷的腦組織抑制 Rho 激酶進而抑制中性粒細胞遷移改善損傷[39]內(nèi)皮細胞RhoA/ROCK 通路的改變能使糖尿病內(nèi)皮發(fā)生傷害抑制 Rho 激酶改變內(nèi)皮來源 NO 合酶活性[40]RhoA 與晚期糖基化終末產(chǎn)物共同導致內(nèi)皮細胞肌動蛋白與細胞骨架重構(gòu)，進而引發(fā)其高滲透性
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本文編號：2860318