目的:探討氯吡格雷吸收和代謝過程中相關(guān)的編碼P糖蛋白相關(guān)的ABCB1基因和編碼羧酸酯酶 CES1A2基因以及編碼P450酶家族CYP2C19、CYP3A4和CYP3A5基因的多態(tài)性對中國東南沿海地區(qū)漢族急性缺血性腦卒中患者服用硫酸氫氯吡格雷反應性和臨床血管性不良事件的影響。方法:前瞻性連續(xù)納入于2012年02月至2014年02月期間在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的并接受氯吡格雷抗栓治療的急性腦梗死患者。入院時記錄患者的人口學特征,病史和合并用藥情況并登記于南京卒中注冊登記系統(tǒng)。次日清晨患者空腹時抽取外周肘靜脈血,檢測血生化、凝血功能等指標并留全血保存在-800℃冰箱用于基因檢測。入院后連續(xù)服用硫酸氫氯吡格雷5天后,抽取外周靜脈血用血栓彈力圖儀測定患者的血小板聚集功能。所有患者的基因型通過改良的多重連接酶檢測反應確定,并進行重復驗證。利用單因素方差分析和多因素線性回歸來探討血小板抑制率和基因多態(tài)性關(guān)系�；颊呷虢M后,基于南京卒中注冊登記系統(tǒng)進行跟蹤隨訪,通過門診或電話隨訪等方式在患者出院后3個月進行第1次隨訪,詳細記錄患者服藥情況,終點事件的發(fā)生以及發(fā)生時間,后在患者出院后半年、一年、二年時再次進行電話或門診隨訪。隨訪時記錄患者隨訪期內(nèi)主要終點事件(缺血性卒中復發(fā)、血管性死亡和急性心肌梗死)的發(fā)生情況,利用Kaplan-Meier生存函數(shù)分析基因多態(tài)性與主要終點事件的關(guān)系,并利用Cox回歸分析終點事件的獨立危險因素。采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件包對數(shù)據(jù)進行分析處理,P0.05表示差異有統(tǒng)計學意義,均為雙側(cè)檢驗。結(jié)果:2年共入組208例患者,平均年齡是(61.2 ± 10.3)歲,NIHSS評分中位數(shù)(四分位數(shù)間距)是3(4),男性140例(67.3%),高血壓病132例(63.5%),糖尿病77例(37.0%)。攜帶ABCB1 C3435T基因(TT)型患者血小板抑制率(42.7%±13.8%)較 CT 型(53.1%± 21.2%)和 CC 型(58.1%± 21.1%)降低(P= 0.006);攜帶CES1A2 A(-816)C基因(CC)型患者血小板抑制率(30.3%± 12.2%)較AC型(54.7%± 26.7%)和 AA 型(55.0 ± 23.0%)明顯降低(P = 0.021);攜帶CYP2C19快代謝型基因的患者的血小板抑制率(59.3%± 23.2%)較中間代謝型(51.8%± 25.4%)和慢代謝型(44.5%± 22.6%)患者高(P = 0.015);CYPA3P5(rs776746)CC型、CT型和TT型血小板抑制率分別是53.7%± 25.2%、53.6%±24.1%和56.4%± 24.4%,但三組間的差異無統(tǒng)計學意義。ABCB1 T(-620)C不同等位基因之間血小板抑制率的差異無統(tǒng)計學意義。CYPA3P4(rs35599367)位點僅1例患者發(fā)生基因突變。多元線性回歸分析顯示ABCB1 C3435T、CYP2C19和CES1A2 A(-816)C基因多態(tài)性與血小板抑制率獨立相關(guān)。排除改變抗栓方案和失訪患者后,共有191例患者進行了生存分析。Kaplan-Meier生存分析表明CES1A2 A(-816)C和CYP2C19基因多態(tài)性與主要終點事件發(fā)生相關(guān)(P = 0.023和P= 0.028),Cox多因素分析也表明 CES1A2A(-816)C和CYP2C19多態(tài)性是主要終點事件的獨立危險因素(HR = 3.536,95%CI:1.049-11.915,P=0.042;HR=2.907,95%CI:1.095-7.718,P = 0.032),此外年齡也是主要終點事件獨立危險因素(HR= 1.050,95%CI:1.009-1.094;P = 0.021)。CYPA3P5(rs776746)、CYPA3P4(rs35599367)、ABCB1 C3435T 和 ABCB1 T(-620)C 基因多態(tài)性與臨床主要終點事件無明顯關(guān)聯(lián)。結(jié)論:攜帶CES1A2 A(-816)C和CYP2C19突變基因的急性腦梗死患者,氯吡格雷藥效降低和臨床血管性不良事件的風險增高。ABCB1T(-620)C、CYPA3P5(rs776746)和CYPA3P4(rs35599367)基因多態(tài)性與氯吡格雷反應性差異無關(guān)。
【學位單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R743.3
【部分圖文】：

就隨之改變，自由懸針在旋轉(zhuǎn)過程中由于切割磁力線而產(chǎn)生電流，通過傳感器??將電流記錄下來并經(jīng)電腦軟件處理后形成的血栓彈力圖曲線［１７＿１８］。（血栓彈力??圖儀及原理如下圖１）??Ｗ??／Ｔｏｒｓｉｏｎ?ｗｉｒｅ??■?６０??＿?；??二／Ｐｉｎ??Ｉｆｆｌ＇?，３６ｍｌｗｈｏｌｅｂｌｏｏｃ??Ｊ?Ｉ?？：｜?Ｉ：?Ｈｅａｔｉｎｇ?ｅｌｅｍｅｎｔ，」：！辦。＿??ｓｅｎｓｏｒ?ｋｏｎｔｒｏｌｌｅｒ??，?／?＼??Ｍ??圖１－１．血栓彈力圖儀及原理簡圖??（Ｆｉｇ?１－１．?Ｔｈｒｏｍｂｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙ?ａｎａｌｙｚｅｒ?ａｎｄ?ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ?ｄｉａｇｒａｍ）??（二）ｉＭＬＤＲＴＭ多重ＳＮＰ分型原理：??１８??

就隨之改變，自由懸針在旋轉(zhuǎn)過程中由于切割磁力線而產(chǎn)生電流，通過傳感器??將電流記錄下來并經(jīng)電腦軟件處理后形成的血栓彈力圖曲線［１７＿１８］。（血栓彈力??圖儀及原理如下圖１）??Ｗ??／Ｔｏｒｓｉｏｎ?ｗｉｒｅ??■?６０??＿?；??二／Ｐｉｎ??Ｉｆｆｌ＇?，３６ｍｌｗｈｏｌｅｂｌｏｏｃ??Ｊ?Ｉ?？：｜?Ｉ：?Ｈｅａｔｉｎｇ?ｅｌｅｍｅｎｔ，」：！辦。＿??ｓｅｎｓｏｒ?ｋｏｎｔｒｏｌｌｅｒ??，?／?＼??Ｍ??圖１－１．血栓彈力圖儀及原理簡圖??（Ｆｉｇ?１－１．?Ｔｈｒｏｍｂｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙ?ａｎａｌｙｚｅｒ?ａｎｄ?ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ?ｄｉａｇｒａｍ）??（二）ｉＭＬＤＲＴＭ多重ＳＮＰ分型原理：??１８??

２．３．３基因型與臨床主要終點事件的關(guān)系??按照是否攜帶失功能等位基因，將ＣＹＰ２Ｃ１９分成兩組，兩組的隨訪的無事??件的生存曲線（如圖２－２），Ｌｏｇ?ｒａｎｋ檢驗組間差異有統(tǒng)計學意義（Ｐ＝?０．０２８）。??ＣＥＳ１Ａ２Ａ?（－８１６）?Ｃ隱性模型，即攜帶ＣＣ等位基因與ＡＡ＋ＡＣ等位基因之間生存??曲線（圖２－３），１＾（＾１３業(yè)有統(tǒng)計學意義（戶＝０．０２３）。對于〇￥？入３？５＜＾７７６７４６）、??ＡＢＣＢ１?Ｃ３４３５Ｔ和ＡＢＣＢ１?Ｔ（－６２０）Ｃ基因無論是按照加性，顯性還是隱性模型，??生存曲線的１＾１＆１＾檢驗均沒有統(tǒng)計學意義。０￥？人３？４（巧３５５９９３６７）僅發(fā)現(xiàn)１??例患者為突變雜合子，比較兩者之間的生存曲線失去意義。??為了校正年齡、高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙、既往卒中史等因素對主要??終點事件的影響，進行了多因素ＣＯＸ回歸分析，結(jié)果顯示ＣＹＰ２Ｃ１９等位基因??攜帶者是主要終點事件獨立危險因素（ＨＲ２．９０７，９５％ＣＩ：?１．０９５－７．７１８，?Ｐ?＝?０．０３２），??ＣＥＳ１Ａ２Ａ?（－８１６）?Ｃ?（ＣＣ）型也是主要終點事件獨立危險因素（ＨＲ３．５３６，（９５％ＣＩ：??１．０４９－１１．９１５
【參考文獻】

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2 孫文珊;李軍榮;李永坤;張治中;曹立平;白文;陳季南;劉新峰;徐格林;;對氧磷酶1Q192R和L55M基因多態(tài)性與缺血性卒中再發(fā)的相關(guān)性研究[J];中華神經(jīng)科雜志;2015年01期

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本文編號：2857476