發(fā)布時間：2020-10-23 06:33

　　 帕金森病(Parkinson's disease,PD)作為全球第二大神經(jīng)退行性疾病,影響著無數(shù)患者的身心健康。PD包含三大主要病理特征:中腦黑質(zhì)致密部(Substantia nigra pars compacta,SNc)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失、路易小體(Lewy body,LB)沉積以及慢性神經(jīng)炎癥。相應(yīng)的,患者主要出現(xiàn)以下臨床癥狀:運(yùn)動障礙、肌肉強(qiáng)直、靜止性震顫等運(yùn)動癥狀,并伴有嗅覺減退、睡眠障礙、精神癥狀、認(rèn)知障礙等非運(yùn)動癥狀。大量研究表明PD是由多種遺傳因素和環(huán)境因素共同引起的,其確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,因此PD仍然是一種不能治愈的疾病。臨床治療上主要用左旋多巴(Levodopa,L-Dopa)彌補(bǔ)缺失的多巴胺(Dopamine,DA),從而緩解PD的運(yùn)動癥狀,但這種療法治標(biāo)不治本,無法治愈PD或延緩疾病的進(jìn)一步發(fā)展,且長期服用還會引發(fā)一系列的并發(fā)癥,如運(yùn)動障礙(L-Dopa-induced dyskinesias,LIDs)、癥狀波動等。因此,亟需深入探究PD的致病機(jī)制,為開發(fā)治療PD的新型療法提供方向。慢性神經(jīng)炎癥是PD的病理特征之一,在PD的發(fā)生發(fā)展中具有十分重要的作用。神經(jīng)炎癥與多巴胺能神經(jīng)元退變密切關(guān)聯(lián),在炎癥條件下,活化的膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎因子和神經(jīng)毒性因子,如細(xì)胞因子、活性氧(Reactive oxygen species,ROS)和補(bǔ)體蛋白等,這會導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和變性。隨著疾病進(jìn)展,退變的神經(jīng)元會釋放腺苷三磷酸(Adenosine triphosphate,ATP)、α-突觸核蛋白(α-Synuclein,α-Syn)進(jìn)一步激活膠質(zhì)細(xì)胞,形成惡性的慢性炎癥狀態(tài)。并且多巴胺能神經(jīng)元對膠質(zhì)細(xì)胞引發(fā)的神經(jīng)毒性更為敏感,導(dǎo)致SNc區(qū)膠質(zhì)細(xì)胞活化增殖。小膠質(zhì)細(xì)胞作為腦內(nèi)固有免疫細(xì)胞,在神經(jīng)炎癥中扮演重要角色�；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞主要表現(xiàn)為兩種表型:M1型促炎表型和M2型抗炎表型。M1型小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子、趨化因子、ROS和一氧化氮(Nitric oxide,NO),對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性損傷作用。M2型小膠質(zhì)細(xì)胞會產(chǎn)生抗炎因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子,促進(jìn)神經(jīng)元存活和組織修復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)PD進(jìn)程中存在M1/M2型小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化,表現(xiàn)為M2型小膠質(zhì)細(xì)胞減少,而M1型小膠質(zhì)細(xì)胞增多。因此深入研究M1/M2型小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化機(jī)制,促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞由M1型向M2型轉(zhuǎn)化,是阻止PD發(fā)展的新策略。β-抑制性蛋白(β-Arrestins,ARRBs)最初因能夠介導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptors,GPCRs)脫敏而被發(fā)現(xiàn)并命名,隨后人們發(fā)現(xiàn)ARRBs還介導(dǎo)了受體的內(nèi)化、泛素化和降解,并且可以作為支架蛋白與胞內(nèi)多個分子發(fā)生結(jié)合,觸發(fā)ARRB依賴性的信號通路,在炎癥反應(yīng)和炎性疾病中發(fā)揮重要作用。本實(shí)驗(yàn)前期發(fā)現(xiàn)ARRB2能夠與NOD樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein-3,NLRP3)結(jié)合并抑制NLRP3小體組裝、活化,這是多巴胺D2受體(Dopamine D2 receptor,DRD2)和β2腎上腺素受體(β2-Adrenoreceptor,β2AR)發(fā)揮抗炎作用的關(guān)鍵機(jī)制。同時文獻(xiàn)報道ARRB2參與LIDs的發(fā)生,敲除ARRB2加重LIDs,過表達(dá)ARRB2減輕LIDs。這些結(jié)果提示研究ARRBs可能參與PD的病理機(jī)制,然而ARRBs與PD發(fā)生的相關(guān)性尚未報道。在上述研究的基礎(chǔ)上,本文第一部分運(yùn)用Arrb1~(-/-)和Arrb2~(-/-)小鼠制備1-甲基,4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)PD模型,在整體水平探究ARRBs與PD的相關(guān)性。結(jié)果顯示,ARRB1敲除減輕PD小鼠中腦SNc區(qū)多巴胺能神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)細(xì)胞增殖活化,同時抑制PD小鼠中腦組織中M1型標(biāo)志物的表達(dá),并促進(jìn)M2型標(biāo)志物的表達(dá);而ARRB2敲除加重PD小鼠中腦SNc區(qū)多巴胺能神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)細(xì)胞增殖活化,同時升高PD小鼠中腦組織中M1型標(biāo)志物的表達(dá),而降低M2型標(biāo)志物的表達(dá)。在此基礎(chǔ)上,本文第二部分工作進(jìn)一步在離體水平上研究ARRBs對小膠質(zhì)細(xì)胞極化的調(diào)節(jié)作用以及對中腦神經(jīng)元存活的影響。結(jié)果顯示,ARRB1促進(jìn)M1型并抑制M2型小膠質(zhì)細(xì)胞極化,干擾ARRB1減輕M1型小膠質(zhì)細(xì)胞條件培養(yǎng)基(Conditioned medium,CM)引起的多巴胺能神經(jīng)元損傷;ARRB2抑制M1型并促進(jìn)M2型小膠質(zhì)細(xì)胞極化,敲除ARRB2加重M1型小膠質(zhì)細(xì)胞CM引起的多巴胺能神經(jīng)元損傷。基于此,本文第三部分闡明ARRBs調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制。結(jié)果顯示,干擾ARRB1抑制NF-κB、STAT1信號通路并促進(jìn)STAT6通路的活化,干擾ARRB2促進(jìn)NF-κB、STAT1信號通路并抑制STAT6通路的活化。繼而我們運(yùn)用轉(zhuǎn)錄組學(xué)測序試圖尋找ARRB1和ARRB2在調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞極化中發(fā)揮相反作用的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)分子,結(jié)果顯示,Nprl3是ARRB1和ARRB2在M1型小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化中發(fā)揮相反作用的關(guān)鍵分子,Samd4是ARRB1和ARRB2在M2型小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化中發(fā)揮相反作用的關(guān)鍵分子。綜上所述ARRB1和ARRB2在PD的病理過程中起著重要但相反的作用,ARRBs通過Nprl3和Samd4調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞M1/M2表型的轉(zhuǎn)化,從而影響多巴胺能神經(jīng)元的存活,進(jìn)而參與PD的病理過程。第一部分β-Arrestin1/2與帕金森病發(fā)生的相關(guān)性研究目的:研究ARRBs在PD發(fā)生中的作用。方法:采用WT小鼠制備MPTP急性模型,運(yùn)用Western Blot檢測小鼠中腦組織中ARRB1和ARRB2蛋白表達(dá)水平,運(yùn)用免疫熒光檢測SNc區(qū)ARRB1和ARRB2表達(dá)及與離子鈣接頭蛋白-1(Ionized calcium binding adaptor molecule-1,Iba-1)陽性小膠質(zhì)細(xì)胞共定位情況。采用WT、Arrb1~(-/-)和Arrb2~(-/-)小鼠制備MPTP急性模型,運(yùn)用酪氨酸羥化酶(Tyrosine hydroxylase,TH)、膠質(zhì)源性纖維酸性蛋白(Glial fibrillary acid protein,GFAP)和Iba-1免疫組織化學(xué)染色觀察中腦腦片多巴胺能神經(jīng)元丟失、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化情況;提取中腦組織RNA,運(yùn)用RT-PCR檢測M1/M2型小膠質(zhì)細(xì)胞表型標(biāo)志物的mRNA水平;提取中腦組織蛋白,運(yùn)用Western Blot檢測M1/M2型小膠質(zhì)細(xì)胞表型標(biāo)志物的蛋白水平。結(jié)果:1)MPTP急性模型小鼠中腦組織中ARRB1表達(dá)上調(diào),ARRB2表達(dá)下調(diào),且在Iba-1~+小膠質(zhì)細(xì)胞上表現(xiàn)出相同的趨勢;2)敲除ARRB1減輕MPTP急性模型小鼠中腦SNc區(qū)多巴胺能神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)細(xì)胞活化,同時減少中腦組織中M1型標(biāo)志物的表達(dá),并促進(jìn)M2型標(biāo)志物的表達(dá);3)敲除ARRB2加重MPTP急性模型小鼠中腦SNc區(qū)多巴胺能神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)細(xì)胞活化,同時增加中腦組織中M1型標(biāo)志物而減少M(fèi)2型標(biāo)志物的表達(dá)。結(jié)論:ARRBs可能通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞極化參與PD的病理過程,并且ARRB1和ARRB2的作用相反。第二部分β-Arrestin1/2對小膠質(zhì)細(xì)胞極化的調(diào)節(jié)及其對神經(jīng)元的影響目的:研究ARRBs對小膠質(zhì)細(xì)胞M1/M2表型的調(diào)節(jié)作用及對神經(jīng)元存活的影響。方法:培養(yǎng)WT新生小鼠原代小膠質(zhì)細(xì)胞,給予脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS,100 ng/ml)和干擾素-γ(Interferon-γ,IFN-γ,20 ng/ml)或白介素-4(Interleukin-4,IL-4,20 ng/ml)刺激,24 h后應(yīng)用Western Blot檢測ARRBs表達(dá)水平。轉(zhuǎn)染siRNA干擾原代小膠質(zhì)細(xì)胞中ARRB1的表達(dá),48 h后運(yùn)用Western Blot檢測干擾效率。轉(zhuǎn)染ARRB1 siRNA的小膠質(zhì)細(xì)胞給予LPS+IFN-γ或IL-4刺激,6 h后應(yīng)用RT-PCR檢測M1型標(biāo)志物(IL-6、IL-1β、TNF-α、iNOS)或M2型標(biāo)志物(Arg1、Ym1、CD206)mRNA水平,觀察干擾ARRB1對小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的影響。培養(yǎng)WT和Arrb2~(-/-)新生小鼠原代小膠質(zhì)細(xì)胞,給予LPS+IFN-γ或IL-4刺激,6 h后應(yīng)用RT-PCR檢測M1型標(biāo)志物或M2型標(biāo)志物mRNA水平,觀察敲除ARRB2對小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的影響。培養(yǎng)WT小鼠骨髓源性巨噬細(xì)胞(Bone marrow derived macrophage,BMDM),轉(zhuǎn)染ARRB1 siRNA 48 h后給予LPS+IFN-γ或IL-4刺激,6 h后應(yīng)用RT-PCR方法檢測M1型標(biāo)志物或M2型標(biāo)志物mRNA水平;24 h后收集細(xì)胞上清,ELISA檢測促炎細(xì)胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α)或抗炎因子(TGF-β、IL-10)蛋白水平;或提取細(xì)胞總蛋白,Western Blot檢測iNOS或CD206蛋白表達(dá)水平;或運(yùn)用細(xì)胞免疫熒光檢測CD16或CD206表達(dá)水平,觀察干擾ARRB1對巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的影響。培養(yǎng)WT和Arrb2~(-/-)小鼠BMDM,給予同樣的刺激,運(yùn)用同樣的檢測方法觀察敲除ARRB2對巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的影響。培養(yǎng)WT小鼠BMDM,轉(zhuǎn)染pcDNA-Arrb1或者pcDNA-Arrb2質(zhì)粒,24 h后運(yùn)用Western Blot檢測過表達(dá)效率。轉(zhuǎn)染相應(yīng)質(zhì)粒的BMDM給予LPS+IFN-γ或IL-4刺激,6 h后應(yīng)用RT-PCR方法檢測M1型標(biāo)志物或M2型標(biāo)志物mRNA水平,觀察過表達(dá)ARRB1或ARRB2對巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的影響。干擾ARRB1或敲除ARRB2的小膠質(zhì)細(xì)胞給予LPS+IFN-γ刺激,24 h后收集小膠質(zhì)細(xì)胞CM刺激中腦原代神經(jīng)元,24 h后運(yùn)用CCK8、Hoechst33342染色、Western Blot、TH免疫細(xì)胞化學(xué)染色方法觀察神經(jīng)元損傷情況。結(jié)果:1)LPS+IFN-γ刺激升高ARRB1表達(dá)而降低ARRB2表達(dá),與之相反,IL-4刺激降低ARRB1表達(dá)而升高ARRB2表達(dá);2)干擾ARRB1表達(dá)抑制LPS+IFN-γ刺激引起的M1型小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物的mRNA水平(Il-6、Il-1b、Tnf、Nos2)升高,并促進(jìn)IL-4引起的M2型小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物的mRNA水平(Arg1、Ym1、Mrc1)升高;3)敲除ARRB2增加LPS+IFN-γ刺激引起的M1型小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物的mRNA水平升高,并降低IL-4引起的M2型小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物的mRNA水平升高;4)下調(diào)ARRB1抑制LPS+IFN-γ刺激引起的M1型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物的mRNA水平和蛋白水平(IL-6、IL-1β、TNF-α、iNOS、CD16)升高,并促進(jìn)IL-4引起的M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物的mRNA水平和蛋白水平(CD206、TGF-β、IL-10)升高;5)過表達(dá)ARRB1促進(jìn)LPS+IFN-γ刺激引起的M1型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物的mRNA水平升高,并抑制IL-4引起的M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物的mRNA水平升高;6)ARRB2敲除增加LPS+IFN-γ刺激引起的M1型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物的mRNA水平和蛋白水平升高,并降低IL-4引起的M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物的mRNA水平和蛋白水平升高;7)過表達(dá)ARRB2抑制LPS+IFN-γ刺激引起的M1型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物的mRNA水平升高,并促進(jìn)IL-4引起的M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物的mRNA水平升高;8)下調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞ARRB1減輕M1型小膠質(zhì)細(xì)胞CM引起的中腦神經(jīng)元損傷;9)敲除小膠質(zhì)細(xì)胞ARRB2加劇M1型小膠質(zhì)細(xì)胞CM引起的中腦神經(jīng)元損傷。結(jié)論:ARRB1和ARRB2在調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞極化中起著重要但相反的作用,該作用可以影響多巴胺能神經(jīng)元存活。第三部分β-Arrestin1/2調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞極化的機(jī)制和相互關(guān)系的研究目的:研究ARRBs調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞極化及發(fā)揮相反作用的分子機(jī)制。方法:培養(yǎng)WT小鼠BMDM,轉(zhuǎn)染ARRB1 siRNA或者ARRB2 siRNA 48 h后給予LPS(100 ng/ml)+IFN-γ(20 ng/ml)或IL-4(20 ng/ml)刺激,2 h后應(yīng)用Western Blot檢測IKKβ、p65、STAT1或者STAT6的磷酸化和總蛋白表達(dá)水平,觀察干擾ARRB1或ARRB2對NF-κB、STAT1、STAT6通路的影響。培養(yǎng)WT小鼠BMDM,給予LPS+IFN-γ或IL-4刺激,1 h后提取細(xì)胞總蛋白,運(yùn)用免疫共沉淀(Co-Immunoprecipitation,Co-IP)檢測ARRB1或ARRB2與IKKβ、p65、STAT1或者STAT6結(jié)合情況。培養(yǎng)WT小鼠BMDM,轉(zhuǎn)染ARRB1 siRNA或者ARRB2 siRNA,48 h后給予LPS+IFN-γ刺激,1 h后提取細(xì)胞總蛋白,運(yùn)用Co-IP檢測ARRB2或ARRB1與p65結(jié)合情況。培養(yǎng)WT和Arrb2~(-/-)新生小鼠原代小膠質(zhì)細(xì)胞,給予LPS+IFN-γ或IL-4刺激,6 h后提取細(xì)胞總RNA進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)測序,經(jīng)篩選分析、RT-PCR驗(yàn)證、干擾蛋白表達(dá),找到ARRB1和ARRB2發(fā)揮相反調(diào)節(jié)作用的關(guān)鍵分子。結(jié)果:1)干擾ARRB1抑制LPS+IFN-γ刺激引起的IKKβ、p65和STAT1蛋白的磷酸化水平升高,促進(jìn)IL-4刺激引起的STAT6蛋白的磷酸化水平升高;2)干擾ARRB2促進(jìn)LPS+IFN-γ刺激引起的IKKβ、p65、STAT1蛋白的磷酸化水平升高,抑制IL-4刺激引起的STAT6蛋白的磷酸化水平升高;3)ARRB1和ARRB2在LPS+IFN-γ刺激下均與p65發(fā)生結(jié)合,ARRB1和ARRB2均不與IKKβ、STAT1、STAT6結(jié)合;4)干擾ARRB1增強(qiáng)LPS+IFN-γ刺激下ARRB2與p65的結(jié)合,反之,干擾ARRB2增強(qiáng)LPS+IFN-γ刺激下ARRB1與p65的結(jié)合;5)干擾ARRB1和敲除ARRB2的M1型小膠質(zhì)細(xì)胞中Il12rb1、Lpar1、Nprl3變化趨勢相反,干擾ARRB1下調(diào)這三種基因表達(dá),敲除ARRB2上調(diào)這三種基因表達(dá);6)干擾ARRB1和敲除ARRB2的M2型小膠質(zhì)細(xì)胞中Samd4變化趨勢相反,干擾ARRB1上調(diào)Samd4基因表達(dá),敲除ARRB2下調(diào)Samd4基因表達(dá);7)干擾Nprl3進(jìn)一步增強(qiáng)ARRB1敲除對M1型小膠質(zhì)細(xì)胞極化的抑制作用而部分取消ARRB2敲除對M1型小膠質(zhì)細(xì)胞極化的促進(jìn)作用;8)干擾Samd4部分取消ARRB1敲除對M2型小膠質(zhì)細(xì)胞極化的促進(jìn)作用而進(jìn)一步增強(qiáng)ARRB2敲除對M2型小膠質(zhì)細(xì)胞極化的抑制作用。結(jié)論:ARRB1和ARRB2通過差異調(diào)節(jié)Nprl3和Samd4的表達(dá)以及NF-κB、STAT1和STAT6通路的活化從而在小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化中發(fā)揮相反的作用。綜上所述,本文工作的主要創(chuàng)新之處在于:1.發(fā)現(xiàn)ARRB1和ARRB2在PD發(fā)生中具有至關(guān)重要且相反的作用本研究發(fā)現(xiàn),ARRB1敲除減輕PD小鼠中腦SNc區(qū)多巴胺能神經(jīng)元丟失、膠質(zhì)細(xì)胞增殖活化,而ARRB2敲除加重PD小鼠中腦SNc區(qū)多巴胺能神經(jīng)元丟失、膠質(zhì)細(xì)胞增殖活化。提示ARRB1與ARRB2都參與PD發(fā)生,且作用相反,為靶向GPCRs或者ARRBs的PD藥物研發(fā)提供理論依據(jù)。2.闡明ARRBs通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化影響多巴胺能神經(jīng)元存活本研究表明,干擾ARRB1抑制M1型并促進(jìn)M2型小膠質(zhì)細(xì)胞極化,從而減輕M1型小膠質(zhì)細(xì)胞CM引起的多巴胺能神經(jīng)元損傷;敲除ARRB2促進(jìn)M1型并抑制M2型小膠質(zhì)細(xì)胞極化,從而加重M1型小膠質(zhì)細(xì)胞CM引起的多巴胺能神經(jīng)元損傷。這些結(jié)果表明ARRBs通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化影響多巴胺能神經(jīng)元存活從而參與PD的病理過程,為研發(fā)靶向于小膠質(zhì)細(xì)胞表型調(diào)節(jié)的神經(jīng)保護(hù)劑提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。3.闡明ARRBs調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制本研究揭示,Nprl3是ARRB1和ARRB2在M1型小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化中發(fā)揮相反作用的關(guān)鍵分子,Samd4是ARRB1和ARRB2在M2型小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化中發(fā)揮相反作用的關(guān)鍵分子,為靶向小膠質(zhì)細(xì)胞表型調(diào)節(jié)的藥物研發(fā)提供重要靶點(diǎn)。
【學(xué)位單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R742.5
【文章目錄】：
英文縮略詞表
中文摘要
英文摘要
前言
第一部分 β-Arrestin1/2與帕金森病發(fā)生的相關(guān)性研究
    材料與方法
    結(jié)果
    討論
    結(jié)論
第二部分 β-Arrestin1/2對小膠質(zhì)細(xì)胞極化的調(diào)節(jié)及其對神經(jīng)元的影響
    材料與方法
    結(jié)果
    討論
    結(jié)論
第三部分 β-Arrestin1/2調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞極化的機(jī)制和相互關(guān)系的研究
    材料與方法
    結(jié)果
    討論
    結(jié)論
結(jié)語
參考文獻(xiàn)
附錄 綜述
    參考文獻(xiàn)
附錄 在讀期間發(fā)表的與本論文相關(guān)的文章
致謝

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7 黃秀艷;曾耀英;張彩;朱斌;;人小膠質(zhì)細(xì)胞的分離、純化、特異分子表達(dá)與吞噬功能研究[J];中國病理生理雜志;2008年05期

8 熊懷林,范光碧,胡興宇;小膠質(zhì)細(xì)胞在腦缺血中的作用[J];四川解剖學(xué)雜志;2005年02期

9 劉鋒,朱長庚;小膠質(zhì)細(xì)胞激活的分子機(jī)制[J];解剖科學(xué)進(jìn)展;2003年02期

10 楊逢春;顯示小膠質(zhì)細(xì)胞方法的改進(jìn)[J];解剖學(xué)研究;2002年02期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 蔣慶玲;β-Arrestins對小膠質(zhì)細(xì)胞極化的調(diào)節(jié)在帕金森病發(fā)生中的作用及其機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2019年

2 顏南;氟通過激活MAPK和NF-κB信號通路促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞炎性因子分泌的研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

3 李菲;G-CSF對缺氧缺血新生大鼠海馬小膠質(zhì)細(xì)胞的抗炎和功能保護(hù)作用[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

4 李道靜;調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞ZEB1對急性缺血性腦卒中后炎癥損傷機(jī)制的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2018年

5 任洪磊;小膠質(zhì)細(xì)胞在出血性腦損傷的作用機(jī)制及臨床意義[D];天津醫(yī)科大學(xué);2018年

6 龔洪;Mrp8/14在抑郁行為中的作用及其機(jī)制研究[D];中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué);2018年

7 巨富榮;腦中風(fēng)后增加血腦屏障滲漏或消除小膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)元結(jié)構(gòu)可塑性的影響[D];蘭州大學(xué);2018年

8 李娟;oAβ與IFN-γ聯(lián)合應(yīng)用激活小膠質(zhì)細(xì)胞的機(jī)制及PF11抑制作用研究[D];沈陽藥科大學(xué);2013年

9 翁磊華;雙陰性T細(xì)胞通過FasL調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞M2型極化[D];南京大學(xué);2016年

10 楊吉平;Necroptosis對腦缺血后局部巨噬/小膠質(zhì)細(xì)胞極化的作用和機(jī)制研究[D];中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué);2018年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 黃盛;電針百會、神庭對AD小鼠海馬小膠質(zhì)細(xì)胞極化和學(xué)習(xí)記憶的影響[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2019年

2 何洋;IL-4介導(dǎo)JAK1/STAT6通路誘導(dǎo)小鼠腦出血后M2型小膠質(zhì)細(xì)胞極化發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[D];遵義醫(yī)科大學(xué);2019年

3 李平;癲癇大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞活化與P2Y12受體的表達(dá)以及Purα蛋白對P2Y12受體表達(dá)的影響[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2017年

4 徐陶;P2Y_(12)和P2Y_(13)受體激活對足燙傷大鼠機(jī)械痛及背角小膠質(zhì)細(xì)胞功能的影響[D];遵義醫(yī)科大學(xué);2019年

5 鄭雅心;淫羊藿苷調(diào)控Nrf2信號通路對LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的作用[D];遵義醫(yī)科大學(xué);2019年

6 李新秀;APOE基因亞型與小學(xué)生學(xué)習(xí)成績的相關(guān)性研究、TREM2/DAP12復(fù)合物在小膠質(zhì)細(xì)胞中的信號通路研究[D];廈門大學(xué);2017年

7 孫志恒;鹽酸右美托咪定在炎癥抑制和BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞極化中的作用[D];廈門大學(xué);2018年

8 劉姝伶;基于小膠質(zhì)細(xì)胞表型變化的清開靈對腦缺血大鼠的抗炎作用機(jī)制研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2019年

9 劉曉婷;過表達(dá)和干擾PGC-1α對PD動物模型中小膠質(zhì)細(xì)胞的影響[D];河北師范大學(xué);2019年

10 王鵬;酮體代謝物β-羥基丁酸鈉通過由HDACs抑制觸發(fā)的Akt-small RhoGTPase信號誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞分枝化[D];南通大學(xué);2018年

本文編號：2852673