第一部分LDLR基因敲除高膽固醇血癥大鼠的腦白質改變目的探究低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor,LDLR)基因敲除高膽固醇血癥大鼠與野生型大鼠腦白質的組織學差異。方法選取LDLR-/-大鼠(30只)及LDLR+/+大鼠(28只),在15周,18周,26周齡時,采用酶聯免疫法測定兩組大鼠的血清膽固醇水平,通過透射電子顯微鏡觀察腦胼胝體區(qū)域軸索結構,通過蛋白印跡法對腦胼胝體區(qū)髓鞘堿性蛋白(myelinbasicprotein,MBP)進行定量分析。另外,在大鼠26周齡時,通過快藍染色法染髓鞘,免疫熒光染色法進一步檢測腦白質區(qū)MBP表達水平及觀察細胞形態(tài)學改變。結果與LDLR+/+大鼠相比,LDLR-/-大鼠血漿膽固醇濃度明顯升高,26周時可高達3.3倍。電鏡結果顯示LDLR-/-大鼠自15周出現軸索損傷,且隨時間進展軸索損傷逐漸加重。蛋白印跡顯示26周LDLR-/-大鼠的肼胝體區(qū)域MBP表達水平顯著降低,同時快藍染色結果顯示LDLR-/-大鼠胼胝體區(qū)神經纖維出現疏松、彌散性空泡形成及有髓神經纖維的缺失(2.23±0.71)顯著高于LDLR+/+大鼠(0.43±0.55),并且LDLR-/-大鼠少突膠質細胞數量明顯減少,星形膠質細胞及小膠質細胞大量激活。結論本研究發(fā)現LDLR-/-大鼠出現自發(fā)性高膽固醇血癥,在成年早期的腦白質區(qū)域即存在軸索損傷、髓鞘脫失、少突膠質細胞減少,以及星形膠質細胞和小膠質細胞異常激活。第二部分高膽固醇血癥加重慢性低灌注后腦白質損傷及認知功能障礙目的腦白質病變患者的血管病理學和高膽固醇血癥病理學常常共存。本文探究慢性腦低灌注和家族性高膽固醇血癥的相互作用對大鼠腦白質損害和認知功能損害的影響。方法通過敲除大鼠低密度脂蛋白受體(LDLR-/-)來模擬家族性高膽固醇血癥模型,并通過在雙側頸總動脈上放置酪蛋白制作的縮窄器來模擬腦慢性低灌注模型(GCAS)。將實驗大鼠分為 LDLR+/+(+/+)(n=28)、LDLR-/-大鼠(-/-)(n=30)、LDLR+/+大鼠 GCAS(+/+GCAS)(n=30)、LDLR-/-大鼠 GCAS(-/-GCAS)(n=30)4組。利用超高分辨率激光多普勒血流儀(MoorLDI2-IR)記錄腦血流(CBF),用7 T小動物磁共振(MRI)掃描儀測量腦血流信號、顱內梗塞灶及腦白質解剖連通性。其余還包括Western blot、Morris水迷宮實驗和組織學評價包括免疫熒光染色、透射電鏡(EM)。結果假手術組1～12周腦血流基本無變化,但至12周時LDLR-/-組、LDLR+/+GCAS 組及 LDLR-/-GCAS 組腦血流分別下降至 34.3±8.4%、22.9± 12.6%、7.4±5.3%。與LDLR+/+組相比,LDLR-/-組肼胝體區(qū)神經纖維束的連接性受損。在LDLR +/+ GCAS組及LDLR-/-GCAS組中,胼胝體區(qū)神經纖維不僅連通性受損,且神經纖維束的數量明顯減少,而且這種現象在LDLR-/-GCAS組中協同加劇(P = 0.037)。與 LDLR+/+組相比,LDLR-/-組及 LDLR+/+GCAS 組腦白質的瓦解在神經炎癥方面以星形膠質細胞及小膠質細胞的激活為主要特征,其次有胼壿體區(qū)髓鞘的稀疏及軸索的脫失等,這種損傷在復合損傷組(LDLR-/-GCAS)更加嚴重。此外,相對 LDLR-/-組及 LDLR+/+ GCAS 組,LDLR-/-GCAS組空間記憶能力受損明顯加重。結論家族性高膽固醇血癥可能會加重腦慢性低灌注,進而進一步加重大鼠的腦白質損傷及認知功能障礙。
【學位單位】：南京大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R589.2;R742;R749.1
【文章目錄】：
中英文對照縮略詞表
中文摘要
英文摘要
緒論
第一部分 LDLR基因敲除高膽固醇血癥大鼠的腦白質改變
    前言
    材料與方法
    結果
    討論
    結論
第二部分 高膽固醇血癥加重慢性低灌注后腦白質損傷及認知功能障礙
    前言
    材料與方法
    結果
    討論
    結論
參考文獻
附錄一 綜述
    參考文獻
附錄二 碩士期間科研成果
致謝

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本文編號：2831768