背景與目的:籠統(tǒng)的Fahr綜合征的定義是一種以雙側對稱性基底節(jié)及大腦其他部位鈣化為特征的神經系統(tǒng)疾病,可出現(xiàn)各種各樣的運動障礙及認知精神障礙,例如帕金森樣癥狀、共濟失調、肌張力障礙、癡呆、記憶力下降、精神錯亂、情感障礙等,還可以出現(xiàn)癲癇、頭痛等癥狀,也可以無癥狀。然而,一般來說,Fahr綜合征表示有繼發(fā)因素的雙側鈣化,最常見的病因為甲狀旁腺疾病,還可見于線粒體疾病、感染性疾病、神經系統(tǒng)變性疾病、先天性疾病、外傷、中毒、理療、系統(tǒng)性疾病以及年齡相關性,而Fahr病指的是原發(fā)性或特發(fā)性。在臨床上,Fahr綜合征因具有特異頭CT表現(xiàn)使影像診斷變得容易,但找出致病因素卻頗具挑戰(zhàn)性。Fahr病具有一定的家族遺傳傾向,又常稱為特發(fā)性基底節(jié)鈣化(IBGC)或原發(fā)性家族性腦部鈣化(PFBC),目前發(fā)現(xiàn)4個致病基因,SLC20A2、PDGFRB、PDGFB以及XPR1基因。至今在亞洲發(fā)現(xiàn)的致病基因絕大多數(shù)為SLC20A2,而PDGFRB和PDGFB基因突變在中國Fahr病人群中少見報道。本研究對來自中國東北和韓國Fahr綜合征的病人進行病因學分析,并對Fahr病的患者進行基因檢測,同時探討基因型和表型的相關性。方法:我們從2家吉林大學醫(yī)院和韓國首爾大學醫(yī)院通過影像學篩查出符合病理性雙側基底節(jié)鈣化的115個病人,確定了有繼發(fā)因素的Fahr綜合征患者56人和無繼發(fā)因素的Fahr病患者23人(21例散發(fā)和2例家族性),因剩余患者缺乏完整的臨床資料而不確定。我們會對有繼發(fā)因素的Fahr綜合征病人進一步分類。在Fahr病患者23人中,中國患者4人和韓國患者19人,我們對這些患者進行全外顯子組測序(WES),尋找致病基因。結果:在有繼發(fā)因素的Fahr綜合征患者56人中,甲狀旁腺疾病為44人、系統(tǒng)性紅斑狼瘡3人、一氧化碳中毒3人、線粒體疾病3人、頭外傷1人、先天性疾病2人。對無繼發(fā)因素的Fahr病患者23人基因檢測結果,在3例韓國的散發(fā)病例中發(fā)現(xiàn)3個尚未報道的SLC20A2新的雜和致病突變c.730+1GT、c.1821GA(p.W607X)和c.971CA(p.S324X),以及已經報道的2個SLC20A2基因雜合很可能突變c.82GA(p.D28N)和c.1703CT(p.P568L)。另外,我們鑒定了4個不確定雜合突變,分別是SLC20A2基因的c.301TG(p.W101G)、PDGFB基因的c.211GC(p.G71R)和c.610CA(p.P204T)以及PDGFRB基因的c.2053CT(p.R685C)。結論:Fahr綜合征的病因多種多樣,尋找其繼發(fā)因素具有挑戰(zhàn)性,甲狀旁腺功能減退是最常見的病因。我們報告了SLC20A2基因中3個新的突變位點,c.730+1GT、c.1821GA和c.971CA,這也是關于韓國首例基因證實的Fahr病的報道,這一發(fā)現(xiàn)擴大了SLC20A2的突變譜,并為進一步研究Fahr病引起的鈣化機制提供了依據。
【學位單位】：吉林大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R743
【部分圖文】：

頭CT顯示雙側顱內對稱性鈣化

第 2 章 文獻綜述 的逆轉錄病毒受體的基因。 除上述講述的 SLC20A2 基因R1 是編碼磷酸轉運蛋白的第二個 Fahr 病的相關基因。IBGC SLC20A2（編碼 PiT2）表明抑制 Pi 攝取可能導致磷酸鈣沉細胞外基質中，相反，與 XPR1 突變相關的蛋白抑制 Pi 輸細胞內 Pi 濃度（圖 2.3）。因此，XPR1 突變介導的磷酸鈣在細胞內發(fā)生，這是成骨細胞在骨礦化期間的特征。調節(jié)細鹽平衡中 Pi 的進出是相互依賴的。然而，目前還不知道 XPiT2 是否彼此共同調節(jié)和/或受共同因素調控。

生生長因子 PDGF-B，是 PDGF-Rβ的配體，可與 PDGF-Rβ 結合激活下游信號通路，參與細胞的增殖、分化、生存以及遷移 （圖 2.4）。圖2.4 血管生成期間PDGF-B、PDGF-Rβ信號傳導（PDGF-B由血管新芽前緣的內皮尖細胞合成并分泌，并通過細胞外基質保留在生長血管附近。增殖的周細胞表達PDGF-Rβ，被吸引到PDGF-B修飾的內皮細胞，并且依賴于PDGF-B用于沿著形成血管的增殖和正常遷移。自Westenberger[116]）PDGF-B/PDGF-Rβ 信號缺失可造成周細胞缺失或發(fā)育不全、血管內皮細胞增生、血管直徑變大、通透性以及不穩(wěn)定性增加，并影響血腦屏障的正常成熟，因此推測血腦屏障功能障礙很可能是 IBGC 疾病發(fā)生的病理基礎之一[117-120]。2.4.1.4 IBGC2

【參考文獻】

相關期刊論文 前2條

1 柳延虎;王璐;于黎;;單分子實時測序技術的原理與應用[J];遺傳;2015年03期

2 王興春;楊致榮;王敏;李瑋;李生才;;高通量測序技術及其應用[J];中國生物工程雜志;2012年01期

本文編號：2827964