腦卒中是一種由環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的復(fù)雜性疾病,具有高發(fā)病率、高死亡率及高致殘率等特點(diǎn),嚴(yán)重影響人類(lèi)健康,并給社會(huì)與家庭帶來(lái)嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前腦卒中已經(jīng)確定的危險(xiǎn)因素包括高血脂、高血壓、糖尿病、吸煙和飲酒等。但女性還存在特有的危險(xiǎn)因素,如復(fù)方口服避孕藥(Combined oral contraceptive,COC)、妊娠等。COC是女性較為常用的避孕方式之一,因其高效、方便和可逆性而被廣泛接受。自20世紀(jì)60年代上市以來(lái),研究者發(fā)現(xiàn)口服避孕藥也存在一系列不良反應(yīng),例如不規(guī)則出血、惡心、頭痛、體重增加和靜脈血栓栓塞等。腦卒中作為COC的一種嚴(yán)重的不良反應(yīng),一直受到研究者的關(guān)注。近年來(lái)關(guān)于COC與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系研究結(jié)果不盡相同,可能由于研究人群、服用劑量不同導(dǎo)致。COC暴露影響腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不明確。觀察性研究發(fā)現(xiàn)COC暴露與脂代謝水平有關(guān),口服避孕藥顯著增加了女性血脂水平。此外,高脂血癥已明確是腦卒中的重要危險(xiǎn)因素。因此,COC暴露可能通過(guò)影響脂代謝從而影響腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。COC由雌激素和孕激素復(fù)合而成。雌激素的生物學(xué)功能主要由雌激素受體α(Estrogen receptorα,ERα)和雌激素受體β(ERβ)介導(dǎo),這兩種受體分別由雌激素受體基因ESR1和ESR2編碼,ESR基因變異可能會(huì)導(dǎo)致雌激素受體蛋白表達(dá)和功能的異常,進(jìn)而影響雌激素的生物學(xué)效應(yīng),從而影響心腦血管疾病的發(fā)生。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn),ESR1基因rs2234693與腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間存在關(guān)聯(lián),但是關(guān)于中國(guó)女性人群ESR1基因多態(tài)性與腦卒中的關(guān)聯(lián)尚未有報(bào)道。目的:探討COC暴露、ESR1基因變異與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,并探索脂質(zhì)代謝在其中所發(fā)揮的作用,為科學(xué)指導(dǎo)COC安全用藥和開(kāi)展女性腦卒中病因?qū)W研究及預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)。方法:第一部分采用meta分析的方法,評(píng)估COC暴露與出血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián);第二部分在女性避孕藥具使用隊(duì)列研究的基礎(chǔ)上,采用病例對(duì)照設(shè)計(jì),運(yùn)用Taqman探針技術(shù)對(duì)ESR1基因的5個(gè)SNP位點(diǎn)(rs2234693、rs4870056、rs1709183、rs6902771和rs2431260)進(jìn)行分型,研究ESR1基因變異與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系以及COC暴露與ESR1基因間的交互作用;第三部分采用VanderWeele中介分析方法,分析脂質(zhì)代謝在COC暴露與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系間的中介作用。結(jié)果:(1)現(xiàn)用OC與出血性腦卒中顯著相關(guān)(OR=1.39,95%CI:1.05-1.83)。另外,當(dāng)OC使用者合并其他危險(xiǎn)因素(包括吸煙、高血壓、偏頭痛史)時(shí),其出血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)一步增高。(2)ESR1基因rs4870056 AA基因型和rs6902771 TT基因型降低了中國(guó)女性出血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.42,95%CI:0.21-0.83;OR=0.52,95%CI:0.29-0.93),COC暴露聯(lián)合rs4870056 GG/GA或rs6902771 CC/CT基因型顯著增加了出血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=4.05,95%CI:1.57-10.43;OR=2.88,95%CI:1.33-6.24)。(3)ApoB在COC暴露與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中起中介作用(間接效應(yīng)為1.073,95%CI:1.010-1.149,中介比例為23.89%),尤其在缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中(1.093,95%CI:1.016-1.193,中介比例為45.56%)。結(jié)論:現(xiàn)用OC可以輕度增加出血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),且COC暴露與ESR1基因rsrs4870056 GG/GA或rs6902771 CC/CT基因型的聯(lián)合作用也增加了出血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外,COC暴露與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系中,ApoB發(fā)揮了中介作用。因此,對(duì)于服用COC的女性,應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血脂水平,預(yù)防腦卒中的發(fā)生;對(duì)于攜帶ESR1基因rs4870056 GG/GA或rs6902771CC/CT基因型的女性或者血脂水平較高的女性,需考慮其他避孕措施,從而降低腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
【學(xué)位單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類(lèi)】：R743.3
【部分圖文】：

南京醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文采用 Newcastle-Ottawa 量表對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示在 15 個(gè)研究中，14 個(gè)研究評(píng)分在 7 分或以上，表明納入文獻(xiàn)存在偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較低。（表 2）3.2 Meta 分析結(jié)果單個(gè)研究的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值范圍為 0.36 到 6.50。4 項(xiàng)研究顯示現(xiàn)用 OC 增加了出血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而 1 項(xiàng)研究顯示了降低的風(fēng)險(xiǎn)，另外 10 項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)現(xiàn)用 OC 與出血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。采用 meta 分析合并后發(fā)現(xiàn)現(xiàn)用 OC女性患出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是當(dāng)前未使用/從未使用 OC 女性的 1.39 倍（95%CI1.05-1.83），且研究間存在顯著異質(zhì)性（P<0.001；I2=65.6%）。（見(jiàn)圖 2）

圖 3 與現(xiàn)用 OC 相關(guān)的不同類(lèi)型出血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)合并 12 項(xiàng)研究于發(fā)達(dá)國(guó)家實(shí)施的研究顯示出血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)略微增高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.22；95%CI：0.90-1.67）。合并 3 項(xiàng)發(fā)展中國(guó)家的研究，OR 值為 2.12（95%CI：1.16-3.88），明顯高于發(fā)達(dá)國(guó)家的研究。合并10 篇病例對(duì)照研究的 OR 值為 1.48（95%CI：1.21-1.82），而合并 5 篇隊(duì)列研究的 OR 值為 1.10（95%CI：0.42-2.88）。另外，合并基于人群對(duì)照（OR=1.68）和基于醫(yī)院對(duì)照（OR=1.73）的病例對(duì)照研究所產(chǎn)生的 OR 值相近。與非當(dāng)前使用OC 相比，現(xiàn)用 OC 患出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)為 1.63（95%CI：1.35-1.98）；與從未使用 OC 相比，現(xiàn)用 OC、曾用 OC、過(guò)去使用 OC 的風(fēng)險(xiǎn)分別為 1.29（95%CI：0.93-1.79），1.02（95%CI：0.84-1.24），1.17（95%CI：0.94-1.47）。根據(jù)雌激素劑量進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)服用含高劑量雌激素的 OC 人群患出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)略有增加（OR=1.60；95%CI：1.12-2.27），服用含低劑量雌激素的OC 人群發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.19；95%CI：0.86-1.66）

敏感性分析結(jié)果顯示，每次剔除一項(xiàng)研究后所得到的合并OR值并沒(méi)有發(fā)生明顯改變，風(fēng)險(xiǎn)變化范圍為1.29到1.54，且仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明這篇meta分析結(jié)果是穩(wěn)定的。如圖4所示，15項(xiàng)研究的漏斗圖顯示將各研究OR值的對(duì)數(shù)值于合并OR對(duì)數(shù)值兩側(cè)對(duì)稱，提示沒(méi)有明顯的發(fā)表偏倚。圖 4 漏斗圖

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