目的:吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-BarréSnydrome,GBS)是一種免疫介導的多發(fā)性周圍神經(jīng)病�，F(xiàn)有證據(jù)提示細胞因子間的相互作用在GBS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。Resistin可通過啟動多條致炎通路誘導多種炎癥介質表達上調,且與多種自身免疫疾病的發(fā)病密切相關。而HMGB1作為一種致炎因子,同resistin類似,也主要由單核-巨噬細胞分泌,并在許多自身免疫疾病致病中發(fā)揮重要的作用。到目前為止,resistin是否參與GBS的免疫病理過程以及其與HMGB1的關系仍不清楚。本課題的目的是研究resistin是否可通過調節(jié)HMGB1及與相關下游細胞因子的相互作用,從而參與了GBS的免疫病理過程。方法:連續(xù)收集51例GBS住院患者,以及年齡、性別、BMI指數(shù)均匹配的49例健康對照組血清及臨床資料。利用ELISA法檢測51例GBS患者中resistin、HMGB1、TNF-α和IL-6的血清水平,并進一步分析了resistin與疾病亞型、疾病嚴重程度的關系,以及其與HMGB1、TNF-α和IL-6的相關性;使用不同濃度的resistin刺激THP-1巨噬細胞模型。利用ELISA法檢測了不同處理組THP-1巨噬細胞培養(yǎng)液中HMGB1、IL-1β、TNF-α和IL-6分泌水平。采用熒光定量PCR方法和Western blot方法檢測了50ng/m L resistin濃度組HMGB1 m RNA和蛋白的表達水平。采用Western blot檢測了不同濃度resistin處理組THP-1巨噬細胞TLR4的表達;為了研究resistin是否是通過激活p38MAPK和NF-κB信號途徑促進了這些細胞因子的表達,我們采用Western blot檢測了不同濃度resistin處理組THP-1巨噬細胞后p38MAPK和NF-κB蛋白表達水平,同時利用p38MAPK和NF-κB抑制劑,檢測了THP-1巨噬細胞HMGB1、IL-1β和IL-6分泌和表達。結果:與健康對照組相比,GBS患者血清resistin水平明顯升高(p0.001),而且GBS亞型AMAN、AIDP和其它未分類型組患者血清resistin水平也都明顯增高(p0.01;p0.01;p0.05),但在不同GBS亞型患者之間血清resistin水平無明顯差異(p0.05)。同時,GBS患者血清resistin水平與GBS殘疾評分、EGOS評分均無明顯相關性(r=0.151,p=0.289;r=0.161,p=0.267);與健康對照組相比,GBS患者血清HMGB1水平明顯升高(p0.001),而且GBS亞型AMAN、AIDP和其它未分類型組患者血清(p0.001),但在不同GBS亞型患者之間血清HMGB1水平無明顯差異(p0.05);與健康對照組相比,所有GBS患者血清IL-6和TNF-α水平均明顯升高(p0.001);GBS患者血清resistin與HMGB1、IL-6水平均呈正相關(r=0.297,P=0.034;r=0.297,P=0.03),但resistin水平與TNF-α未發(fā)現(xiàn)有明顯相關性(r=-0.016,P=0.908)。在體外THP1巨噬細胞學實驗中,50ng/m L或100ng/m L的resistin與空白對照組相比,HMGB1、IL-1β和IL-6的分泌量均明顯增加(p0.05),而TNF-α分泌無明顯變化(p0.05);同時,THP-1巨噬細胞經(jīng)濃度為50ng/m L或100ng/m L resistin作用24h后HMGB1的m RNA表達量和蛋白水平均顯著性增加(p0.05)。與對照組比較,THP-1巨噬細胞經(jīng)濃度為50ng/m L或100ng/m L的resistin作用24h后,TLR4的m RNA和蛋白表達量均顯著增加(p0.05);NF-κB的m RNA和phospho-NF-κBp65蛋白表達量均顯著性增加(p0.05);phospho-p38MAPK蛋白表達水平亦明顯升高(p0.05),而在50ng/m L resistin中加入p38MAPK抑制劑處理THP1巨噬細胞后HMGB1、TNF-α、IL-1β和IL-6分泌量顯著減少(p0.05),且與空白組相比無明顯差異(p0.05);在50ng/m L resistin中加入NF-κB抑制劑處理THP1巨噬細胞后HMGB1、TNF-α、IL-1β和IL-6分泌量亦顯著性減少(p0.05),與空白組相比無明顯差異(p0.05);分別向50ng/m L resistin中加入p38MAPK和NF-κBp65抑制劑后處理THP1巨噬細胞,HMGB1蛋白表達量均明顯減少(p0.05)。結論:1.血清resistin在吉蘭-巴雷綜合征患者中水平顯著升高,且與HMGB1、IL-6存在正相關,提示其可能參與了吉蘭-巴雷綜合征的免疫病理過程;2.resistin刺激人THP1巨噬細胞后可引起HMGB1、IL-6、IL-1β分泌增多;3.在人THP1巨噬細胞中,resistin可通過TLR4受體激活NF-κB/MAPK信號通路,進而引起HMGB1表達和分泌增多;4.resistin可能通過調節(jié)HMGB1及與相關下游細胞因子相互作用,從而參與了GBS的免疫病理過程。
【學位單位】：天津醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R745.43
【部分圖文】：

天津醫(yī)科大學博士學位論文23圖1.1 所有GBS患者，三種不同GBS分型及健康對照組血清中resistin的水平。*代表與健康對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義，*P <0.05, **P <0.01；***P <0.001。AMAN，急性運動軸索性神經(jīng)��；AIDP，急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)�。籊BS，吉蘭-巴雷綜合征。圖1.2 GBS患者血清resistin水平與GBS殘疾評分和EGOS的相關性。

圖1.1 所有GBS患者，三種不同GBS分型及健康對照組血清中resistin的水平。*代表與健康對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義，*P <0.05, **P <0.01；***P <0.001。AMAN，急性運動軸索性神經(jīng)病；AIDP，急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)�。籊BS，吉蘭-巴雷綜合征。

天津醫(yī)科大學博士學位論文24圖1.3 所有GBS患者，三種不同GBS分型及健康對照組血清中HMGB1的水平。*代表與健康對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義， ***P <0.001。AMAN，急性運動軸索性神經(jīng)�。籄IDP，急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病；GBS，吉蘭-巴雷綜合征。圖1.4 所有GBS患者血清中IL-6和TNF- 水平。*代表與健康對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義，*P <0.05。IL-6

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1 姜肋

本文編號：2816609