原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(Primary Central Nervous System Lymphoma,PCNSL)屬非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin Lymphoma,NHL),是一種原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴組織惡性腫瘤,好發(fā)于老年人,平均診斷年齡在60歲。腫瘤主要由彌漫性大B細胞組成,可發(fā)生于腦組織、眼睛、軟腦膜或脊髓。PCNSL臨床上罕見,在NHL中僅占1%,在所有原發(fā)顱內(nèi)腫瘤僅占3%-5%。該病惡性程度高,進展迅速,即使在免疫力正常的人群中,平均中位總生存期(Overall survival,OS)也只有10-20個月,5年生存率僅為20%-30%,高死亡率使PCNSL作為難治性腫瘤,成為當前臨床關(guān)注的一個難點問題。探尋安全、有效的治療方式以延長PCNSL患者的生存時間,一直是該病的研究熱點�？v觀該病當前的治療,手術(shù)治療:由于PCNSL的微觀多灶性和浸潤性生長的性質(zhì),與支持治療或放化療相比,單純外科手術(shù)切除沒有益處。且中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變多發(fā)和/或腫瘤位置的深度及該病發(fā)病年齡高等特點也限制了手術(shù)切除的可能性。全腦放療(Whole Brain Radiation Therapy,WBRT)作為單一療法用于該病時,有效率(response rate,RR)雖能到50%,但療效持續(xù)時間短暫,且疾病復(fù)發(fā)率高,OS為10-18個月,5年生存率為5%。一項前瞻性RTOG研究評估了40Gy全腦放射治療加20Gy瘤床局部加量的放療方式,結(jié)果顯示,接受WBRT的老年P(guān)CNSL患者的OS只有7.6個月,而且WBRT神經(jīng)毒性明顯。一項對183例患者的單機構(gòu)回顧性分析發(fā)現(xiàn),整組的神經(jīng)毒性累積發(fā)生率2年時為5%,5年時高達24%,在60歲的患者中風(fēng)險更高。WBRT被認為是晚期神經(jīng)毒性發(fā)展的獨立危險因素。因而WBRT應(yīng)用于PCNSL也極為受限,不能將其作為前期全身治療的一部分,往往只用于存在化療禁忌患者、罕見組織學(xué)亞型的患者及復(fù)發(fā)難治性患者的挽救性治療。鞘內(nèi)注射(Intrathecal,IT)作為預(yù)防和治療沒有共識推薦,其在PCNSL中的療效存在爭議,并且會導(dǎo)致腦白質(zhì)化腦病,和放療連用腦白質(zhì)化腦病風(fēng)險明顯增加,所以限制了其在老年患者當中的使用。當前臨床用于系統(tǒng)性侵襲性淋巴瘤的化療方案CHOP方案(環(huán)磷酰胺,阿霉素,長春新堿,潑尼松),由于環(huán)磷酰胺、長春新堿和阿霉素不能穿過血腦屏障(Blood Brain Barrier,BBB),不能根除微小病灶,僅可誘導(dǎo)PCNSL短暫緩解,在前瞻性研究中也未顯示存活益處。在老年患者中,CHOP/CHOP加放射治療并不能改善預(yù)后,在唯一的RTOGⅡ期多中心試驗中,OS僅為7.8個月。大劑量甲氨蝶呤(High-Dose Methotrexate,HD-MTX)被認為是當前最重要和有效治療該病的單一藥物,HD-MTX為主的化療方案是PCNSL患者的標準治療方案。靜脈注射MTX在1g/m2到8g/m2之間可以穿越血腦屏障,MTX≥3g/m2的快速輸注在腦脊液中3小時內(nèi)可以達到細胞毒性水平�；颊咴诮邮蹾D-MTX的治療之后,65歲以上患者的中位無進展生存期(Progression-free survival,PFS)是6-16個月,OS是14-37個月,取得了一定的成果。但就化療毒性而言,HD-MTX治療相關(guān)死亡率為2-7%,3-4級腎毒性或口腔炎發(fā)生率10%,7-10%的患者終止治療,26-44%的患者因腎功能下降致使MTX劑量減少。而且HD-MTX需要在醫(yī)院進行積極的葉酸解毒、尿液堿化及水化管理等,導(dǎo)致該藥在老年患者使用受限。因此,臨床上亟待找尋一個替代方案用于老年P(guān)CNSL患者的治療。國外已有學(xué)者成功將培美曲塞用于復(fù)發(fā)難治性PCNSL的治療。培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑,能抑制合成葉酸必需的酶,如:胸苷酸合成酶,二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酸酯等。該藥與甲氨蝶呤結(jié)構(gòu)類似,且也能夠穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng),其通過破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的代謝過程,抑制細胞復(fù)制,達到抑制腫瘤生長的目的。研究表明,相對于甲氨蝶呤,培美曲塞作用靶點更多,應(yīng)用更加簡單,且無需水化、尿液堿化和解毒,這些特點使培美曲塞成為MTX的一個理想替代藥物。國外Raizer等人在2012年率先評估了培美曲塞治療復(fù)發(fā)難治性PCNSL的抗腫瘤活性和安全性,他們對11例復(fù)發(fā)難治性PCNSL給與了培美曲塞治療,RR達到了 55%,疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)達 91%,6 個月的 PFS 為45%,中位PFS為5.7個月,中位OS為10.1個月。只有1名患者因血液學(xué)毒性減少劑量,1名患者因3級血小板減少癥停止治療。上述結(jié)果與文獻中報道的HD-MTX療效類似,但耐受性更好,因此老年患者應(yīng)用培美曲塞治療可能會獲得更好的臨床結(jié)果。但Raizer針對的只是復(fù)發(fā)難治性PCNSL患者,培美曲塞一線治療老年P(guān)CNSL患者的研究國內(nèi)外尚未曾報道過。因此,本研究的目的1、擬系統(tǒng)性比較HD-MTX和培美曲塞一線治療老年P(guān)CNSL患者的臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況,以探討適合中國老年P(guān)CNSL患者安全有效的治療方式:并進一步分析老年P(guān)CNSL患者的相關(guān)預(yù)后因素。2、Raizer等的研究顯示部分患者對培美曲塞反應(yīng)欠佳,說明不同患者對培美曲塞治療的敏感性存在著個體差異,因此本研究擬進一步針對我們的臨床研究結(jié)果,探討臨床療效差異背后的遺傳學(xué)背景,以期能發(fā)現(xiàn)與療效相關(guān)的遺傳學(xué)變異位點,最終為指導(dǎo)患者用藥、實現(xiàn)患者的個體化精準治療奠定基礎(chǔ)。方法1、培美曲塞與HD-MTX 一線治療老年P(guān)CNSL的臨床療效觀察:回顧性分析2008年1月至2016年12月29例經(jīng)組織病理學(xué)確診為PCNSL的患者,入組患者年齡≥65歲。1.1收集臨床一般資料,包括年齡、性別、病程、首次就診時間、臨床癥狀、卡氏評分(Karnofsky performance score,KPS評分)等。1.2收集實驗室檢查資料,包括血液分析、肝腎功能、電解質(zhì),評估化療不良反應(yīng)。1.3收集臨床影像學(xué)資料,評價治療療效,治療評價標準采用2005年國際淋巴瘤協(xié)作組制訂的“PCNSL治療評價標準”。1.4收集治療過程資料:(1)培美曲塞600mg/m2/d,21天1周期,收集病人治療周期數(shù),(2)甲氨蝶呤3g/m2/d,21天1周期,收集病人治療周期數(shù)。1.5臨床隨訪資料,評估患者生存期。1.6分析臨床各個指標和預(yù)后的相關(guān)性。對獲得的數(shù)據(jù)進行分析,采用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。2、培美曲塞治療老年P(guān)CNSL臨床療效相關(guān)的遺傳變異位點探討:我們收集接受培美曲塞治療的獲得完全緩解的4例患者及病情進展的4例患者的組織標本進行外顯子測序。依次進行提取組織基因組DNA,樣品DNA質(zhì)量檢測,分選純化DNA及片段化,03'末端加“A”反應(yīng),連接測序接頭及文庫片段篩選,PCR擴增DNA文庫,全外顯子芯片雜交,雜交文庫清洗及純化,PCR擴增外顯子DNA文庫,文庫的質(zhì)量檢測,上機測序。對獲得的原始數(shù)據(jù)采用BWA-0.5.9,Picard等軟件進行數(shù)據(jù)比對、數(shù)據(jù)質(zhì)控等生物信息學(xué)分析;利用Anovar軟件對變異進行注釋,然后根據(jù)變異預(yù)測結(jié)果和在數(shù)據(jù)庫中的等位基因頻率等信息篩選性狀相關(guān)的變異位點。結(jié)果1、培美曲塞與HD-MTX治療PCNSL的臨床療效觀察(1)培美曲塞與HD-MTX治療PCNSL的臨床療效比較培美曲塞治療組,RR為75.00%,DCR為75.00%,PFS 9.0個月,OS 19.5個月,1年生存率和2年生存率分別為75.00%和43.75%。甲氨蝶呤治療組,RR為69.23%,DCR為76.92%,PFS 9.0個月,OS 13.0個月,1年生存率和2年生存率分別為69.23%和46.15%。培美曲塞治療組和甲氨蝶呤治療組相比較,無論治療RR、DCR、PFS、OS、1年生存率、2年生存率均無顯著差別,P值均大于0.05。(2)培美曲塞與HD-MTX治療PCNSL的臨床安全性比較所有患者均進行了不良事件的評估。研究中的不良事件包括貧血,白細胞減少,疲勞,皮疹,嘔吐和消化道粘膜炎。甲氨蝶呤治療組中白細胞減少、疲勞、貧血和消化道粘膜炎發(fā)生率明顯高于培美曲塞治療組,兩組比較差別有顯著意義(P0.05),而培美曲塞治療組中皮疹的發(fā)生率明顯高于甲氨蝶呤治療組,兩組比較差別有顯著意義(P0.05)。甲氨蝶呤治療組的不良事件嚴重程度高于培美曲塞治療組,Ⅲ級及以上的不良反應(yīng)發(fā)生5人次,1例因重度消化道粘膜炎而死亡,發(fā)生率為38.46%。培美曲塞治療組只有1例患者發(fā)生了Ⅲ級的貧血,未見其他Ⅲ級及以上的不良反應(yīng),發(fā)生率為6.25%。Ⅲ級及以上不良反應(yīng)兩組比較,差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。兩組患者嘔吐發(fā)生率的比較,差別沒有顯著意義(P0.05)。兩組的其余患者經(jīng)過系統(tǒng)治療且休息1或2周后,均從這些不良事件中恢復(fù)。本研究中沒有觀察到神經(jīng)毒性發(fā)生。(3)老年P(guān)CNSL預(yù)后相關(guān)因素分析本研究通過標準的單變量分析證實KPS是老年P(guān)CNSL獨立的預(yù)后因素,KPS≤70分作為一組,70分作為另一組,比較兩組患者總生存時間差異,提示兩組患者總生存時間差別有統(tǒng)計學(xué)意義。病灶單發(fā)或多發(fā)兩組患者生存時間差別無統(tǒng)計學(xué)意義。ki-67指數(shù)≥70%作為一組,ki-67指數(shù)70%作為一組,兩組生存時間的差別無統(tǒng)計學(xué)意義。我們還統(tǒng)計了病灶大小、血清LDH水平、血漿β2MG水平與生存的關(guān)系,結(jié)果顯示,這三者與生存無明顯相關(guān)性。2、培美曲塞治療老年P(guān)CNSL臨床療效相關(guān)的遺傳變異位點探討老年P(guān)CNSL經(jīng)過培美曲塞治療后,我們比對了獲得完全緩解的4例與病情進展的4例之間所攜帶的全部低頻和罕見變異位點,經(jīng)生物信息學(xué)分析,未發(fā)現(xiàn)與療效相關(guān)的變異位點。結(jié)論1、單藥培美曲塞一線治療老年P(guān)CNSL與HD-MTX療效相近,可作為MTX的替代藥物用于老年P(guān)CNSL,特別是MTX不耐受患者的治療。2、與HD-MTX相比,培美曲塞毒性更低。3、標準的單變量分析證實KPS是老年P(guān)CNSL獨立的預(yù)后因素。4、我們未能發(fā)現(xiàn)培美曲塞治療老年P(guān)CNSL患者的臨床療效與基因變異位點之間的關(guān)聯(lián)。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R739.4
【部分圖文】：

圖５邋ＣＤ２０陽性邋

圖６邋ＣＤ２０陽性逡逑

圖３邋ＣＤ２０陽性邋圖＇４邋ＣＤ２０陽性逡逑

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 王小平;郭爾安;齊巍;張偉;張懋植;;免疫適任者原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(附125例病例分析)[J];首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報;2008年02期

2 程月新;徐衛(wèi);李建勇;錢思軒;陸化;吳漢新;陳麗娟;;非霍奇金淋巴瘤641例臨床分析[J];南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版);2006年09期

本文編號：2816083