發(fā)布時(shí)間：2020-09-10 13:20

　　 惡性腦膠質(zhì)瘤是最具侵襲性和致命性的腦腫瘤之一,盡管臨床上采用了多種手段進(jìn)行治療,如手術(shù)切除、放射治療、化學(xué)治療或聯(lián)合治療,患者的預(yù)后仍然不樂觀。腦部血腦屏障(blood brain barrier,BBB)和血腦腫瘤屏障(blood-(brain tumor)barrier,BBTB)的存在,阻礙化療藥物有效地到達(dá)腫瘤部位,是腦膠質(zhì)瘤難以治療的重要原因之一。目前,納米藥物遞送系統(tǒng)正成為腦膠質(zhì)瘤治療的有力手段之一。盡管腦腫瘤新生血管具有孔隙和高滲現(xiàn)象,但不像其他腫瘤新生血管那樣明顯,僅僅依靠高通透性和滯留效應(yīng)(enhanced permeability and retention effect,EPR)無法跨越相關(guān)屏障。同時(shí),在腫瘤組織,細(xì)胞內(nèi)處于氧化環(huán)境中,周圍的還原性物質(zhì)谷胱甘肽(GSH)濃度通常高出正常細(xì)胞濃度近千倍,這為響應(yīng)性納米藥物遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提供便利。因此,研發(fā)具有精確靶向性和深部組織穿透能力的新型納米藥物遞送系統(tǒng)對(duì)于腦腫瘤的有效治療至關(guān)重要。為了解決這一難題,我們?cè)O(shè)計(jì)并構(gòu)建一種以接枝還原響應(yīng)性二硫鍵的喜樹堿(CPT)前藥作為疏水端,OH-PEG-N_3作為親水端,具有CendR序列(R/KXXR/K)環(huán)肽iRGD作為靶向分子的還原響應(yīng)性前藥膠束(CPT-PEG-iRGD)。透射電子顯微鏡、傅里葉變化紅外光譜分析、動(dòng)態(tài)光散射分析、Zeta電位分析、核磁光譜分析、質(zhì)譜分析、紫外/可見光譜分析、熒光發(fā)射光譜分析等結(jié)果表明:我們成功合成CPT-PEG-iRGD前藥聚合物,且該聚合物能在水溶液中自裝形成約100nm的膠束顆粒,在膠束形成過程中負(fù)載光敏劑IR780,即構(gòu)建響應(yīng)性CPT-PEG-iRGD@IR780藥物遞送系統(tǒng)。體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,CPT-PEG-iRGD膠束具有還原刺激響應(yīng)性藥物釋放特性,高GSH濃度條件下釋放量達(dá)到60%。CPT-PEG-iRGD@IR780藥物遞送體系體外能夠高效地產(chǎn)生ROS。體外細(xì)胞評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,孵育CPT-PEG-iRGD@IR780前藥膠束后的腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞活性具有時(shí)間依賴、劑量依賴和激光處理依賴的特性,并且化學(xué)和光動(dòng)力聯(lián)合治療對(duì)腫瘤細(xì)胞具有顯著的殺傷效果。流式細(xì)胞分析和激光共聚焦顯微鏡觀察表明,所構(gòu)建的CPT-PEG-iRGD@IR780藥物遞送系統(tǒng)能夠被U87細(xì)胞特異性識(shí)別并胞吞,在細(xì)胞中釋放更多的藥物,并且在激光處理?xiàng)l件下,該前藥膠束能夠產(chǎn)生大量的ROS,高效地誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡。體外BBB、BBTB模型以及3D腫瘤球滲透性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,CPT-PEG-iRGD@IR780前藥膠束能夠高效地滲透BBB和BBTB模型,被U87細(xì)胞吞噬,并且在3D腫瘤球中具有更深的滲透能力,將藥物釋放到腫瘤組織深處。證明該前藥膠束所接枝的環(huán)狀多肽iRGD能顯著提高CPT-PEG-iRGD@IR780藥物遞送系統(tǒng)對(duì)血腦屏障的穿透性和腫瘤的靶向性。
【學(xué)位單位】：重慶大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R739.41
【部分圖文】：

重慶大學(xué)碩士學(xué)位論文 [22,23]。同時(shí)，由于化療藥物缺少靶向功能，無法區(qū)分正常細(xì)胞，進(jìn)一步阻藥物到達(dá)腫瘤處，影響治療效果，大大降低患者的預(yù)后[2,24]。因此，在腦膠治療過程中，克服血腦屏障的阻礙而不損傷腦部組織，提高藥物的遞送效極其重要和迫切的任務(wù)[25]。

碩士學(xué)位論文 1 緒 BBB 實(shí)驗(yàn)中，所需要的聲壓強(qiáng)度較低并且能以不引起急性和延遲性神式短暫地開放 BBB。，研究者們一直努力開發(fā)新型的微泡造影劑，以促進(jìn)超微流和增強(qiáng)內(nèi)性從而產(chǎn)生更好的空化作用，更加高效、安全、靶向地將藥物遞送至腦g[31]等人以脂質(zhì)體作為載藥微泡，設(shè)計(jì)一種提高雙氯乙基亞硝脲（BCN載量和半衰期的微泡；Huang[32]等研究了具有以二氧化硅和 SPIO 為載引導(dǎo)作用的微泡，更加準(zhǔn)確地引導(dǎo) BBB 的開放。如圖 1.2 所示，新型參與聚焦超聲開放血腦屏障。這些微泡造影劑的研究對(duì)找到更加安全放 BBB，遞送藥物至腫瘤部位的方法具有重要意義。然而，低頻聚焦泡開放血腦屏障的機(jī)制還并不明確。

重慶大學(xué)碩士學(xué)位論文 1 緒 論用來運(yùn)輸激素、多肽和其他大分子，納米載體能夠通過以上三種運(yùn)輸機(jī)制進(jìn)入腦部。其中，受體介導(dǎo)的方式成為研究者們的研究重點(diǎn)，這是由于腫瘤細(xì)胞過表達(dá)一些受體，利用這些高度表達(dá)的受體，研究者們可以設(shè)計(jì)靶向型藥物遞送系統(tǒng)，修飾特異性結(jié)合的物質(zhì)，如 RGD 肽段序列[66]和 NGR 多肽[67]靶向腫瘤新生血管，葉酸[68]、表皮生長(zhǎng)因子 EGF[69]和肝素[66]等分子靶向腫瘤細(xì)胞。但是這些具有靶向作用的物質(zhì)僅具有單一靶向功能，而如轉(zhuǎn)鐵蛋白（Transferrin, Tf）[70]等具有腦部靶向作用的物質(zhì)也僅具有單一靶向作用。因此，穿透血腦屏障并提高藥物遞送至腫瘤細(xì)胞的過程，需要更加高效靶向腦部血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的物質(zhì)參與。

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前5條

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3 許志強(qiáng);徐倫山;蔣曉江;周華東;;腦膠質(zhì)瘤的臨床治療進(jìn)展[J];中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué);2010年04期

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5 梅杰;程遠(yuǎn);;超聲微泡造影劑在聚焦超聲開放血腦屏障中的應(yīng)用[J];中國(guó)介入影像與治療學(xué);2008年06期

本文編號(hào)：2815872