帕金森病相關(guān)線(xiàn)粒體膜蛋白PINK1激酶域調(diào)控機(jī)理研究
【學(xué)位單位】：天津大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類(lèi)】：R742.5
【部分圖文】：
天津大學(xué)碩士學(xué)位論文路易小體在其他疾病中也會(huì)出現(xiàn)，例如阿爾茲海默癥 AD，彌散性路易體病DLBD 等[13]。因此，確診為 PD 需要結(jié)合以下兩種現(xiàn)象：中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞的死亡和路易小體的形成[12; 14; 15]。Parkin、PINK1、DJ-1 等基因主要與細(xì)胞凋亡相關(guān)，α-突觸核蛋白、LRRK2 等基因主要與路易小體的形成相關(guān)。如下圖 1-1 所示[16]。下面詳細(xì)介紹這幾種基因[17; 18]。
圖 1-2 hPINK1 結(jié)構(gòu)示意圖1-34 位為線(xiàn)粒體定位結(jié)構(gòu)域（MTS），將 PINK1 蛋白定位在線(xiàn)粒體外膜110 位為蛋白的單次跨膜結(jié)構(gòu)域（Transmembrane domain，TM）。156-511 356 個(gè)氨基酸，是蛋白的高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（KD）。中有 3 個(gè)插入（INS1/2/3），使 PINK1 的激酶區(qū)不同于其他激酶。512蛋白的 C 末端（C-terminal extension，CTE/CTD）區(qū)域，其功能不完目前研究揭示其可能與蛋白質(zhì)在線(xiàn)粒體上的定位、蛋白激酶活性有關(guān)INK1 的激酶區(qū)有三個(gè)自磷酸化位點(diǎn)，分別為：228、257、402[52; 53]。.2 TcPINK1(Tribolium castaneum)赤擬谷盜源 PINK1（TcPINK1）基因全長(zhǎng) 1710 bp，編碼由 570 個(gè)氨基 TcPINK1 蛋白。結(jié)構(gòu)示意圖如下圖 1-3 所示[51]。
.2.3 PINK1 在線(xiàn)粒體上的定位機(jī)制對(duì)于 PINK1 在線(xiàn)粒體上的亞定位，現(xiàn)階段較認(rèn)可的模式簡(jiǎn)述如下，如-4[55]。當(dāng)線(xiàn)粒體膜電位正常時(shí)，PINK1 的 N 端定位信號(hào)序列（MTD）和跨（TM）被線(xiàn)粒體外膜和內(nèi)膜上的移位酶復(fù)合體 TOM、TIM23 所識(shí)別；PIN N 端通過(guò)復(fù)合物形成的通道進(jìn)入線(xiàn)粒體基質(zhì)，先被基質(zhì)中的蛋白酶 MPP 29-30 位氨基酸間進(jìn)行切割，去除蛋白的定位信號(hào)序列。接著被線(xiàn)粒體內(nèi)的蛋白酶 PARL 在跨膜域第 103-104 位氨基酸間進(jìn)行切割，暴露出 PINK的苯丙氨酸，易被 E3 泛素連接酶靶標(biāo)，最終釋放到細(xì)胞溶質(zhì)中 PINK1 被—蛋白酶體所識(shí)別而降解[56-58]。因此，在線(xiàn)粒體正常細(xì)胞內(nèi)，內(nèi)源性 PIN持在較低水平。而當(dāng)線(xiàn)粒體受損傷時(shí)，線(xiàn)粒體內(nèi)膜上的復(fù)合物通道關(guān)閉， PINK1 聚集在線(xiàn)粒體外膜（OMM）上，OMM 上 TOM 復(fù)合物的附件 Tom別 PINK1，使其錨定在 OMM 上，招募其他蛋白引發(fā)線(xiàn)粒體自噬[59-62]。
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