同源性磷酸酶張力蛋白誘導的激酶1(PTEN-induced putative kinase 1)PINK1是一種高度保守的絲氨酸蘇氨酸激酶,主要定位在線粒體上。PINK1基因是一種帕金森病PD相關易感基因PARK6,屬于常染色體隱性遺傳早發(fā)性帕金森綜合征的致病基因之一。該致病基因的異常將導致線粒體功能異常、泛素蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)功能障礙、氧化應激和神經元突觸囊泡功能障礙等各種分子和細胞生物學改變,從而導致PD發(fā)生。目前已經分別解析了分辨率為2.78埃TcPINK1和3.1埃PhPINK1三元復合物的晶體結構,闡明了激酶區(qū)INS3和C端CTE對于PINK1的生物學活性及底物識別的重要性,但是對于激酶PINK1的活化機制、C末端CTE如何影響激酶PINK1的活性仍不清楚。這些信息對于明確其調控機制及致病機理具有重要意義。本論文通過建立具有生物學活性的PINK1表達純化體系,以及PINK1激酶活性檢測體系,研究影響激酶生物學活性的關鍵結構元件,為闡明PINK1激酶生物學活性調控機制提供依據。
【學位單位】：天津大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R742.5
【部分圖文】：

天津大學碩士學位論文路易小體在其他疾病中也會出現(xiàn)，例如阿爾茲海默癥 AD，彌散性路易體病DLBD 等[13]。因此，確診為 PD 需要結合以下兩種現(xiàn)象：中腦黑質致密部多巴胺能神經元細胞的死亡和路易小體的形成[12; 14; 15]。Parkin、PINK1、DJ-1 等基因主要與細胞凋亡相關，α-突觸核蛋白、LRRK2 等基因主要與路易小體的形成相關。如下圖 1-1 所示[16]。下面詳細介紹這幾種基因[17; 18]。

圖 1-2 hPINK1 結構示意圖1-34 位為線粒體定位結構域（MTS），將 PINK1 蛋白定位在線粒體外膜110 位為蛋白的單次跨膜結構域（Transmembrane domain，TM）。156-511 356 個氨基酸，是蛋白的高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶結構域（KD）。中有 3 個插入（INS1/2/3），使 PINK1 的激酶區(qū)不同于其他激酶。512蛋白的 C 末端（C-terminal extension，CTE/CTD）區(qū)域，其功能不完目前研究揭示其可能與蛋白質在線粒體上的定位、蛋白激酶活性有關INK1 的激酶區(qū)有三個自磷酸化位點，分別為：228、257、402[52; 53]。.2 TcPINK1(Tribolium castaneum)赤擬谷盜源 PINK1（TcPINK1）基因全長 1710 bp，編碼由 570 個氨基 TcPINK1 蛋白。結構示意圖如下圖 1-3 所示[51]。

.2.3 PINK1 在線粒體上的定位機制對于 PINK1 在線粒體上的亞定位，現(xiàn)階段較認可的模式簡述如下，如-4[55]。當線粒體膜電位正常時，PINK1 的 N 端定位信號序列（MTD）和跨（TM）被線粒體外膜和內膜上的移位酶復合體 TOM、TIM23 所識別；PIN N 端通過復合物形成的通道進入線粒體基質，先被基質中的蛋白酶 MPP 29-30 位氨基酸間進行切割，去除蛋白的定位信號序列。接著被線粒體內的蛋白酶 PARL 在跨膜域第 103-104 位氨基酸間進行切割，暴露出 PINK的苯丙氨酸，易被 E3 泛素連接酶靶標，最終釋放到細胞溶質中 PINK1 被—蛋白酶體所識別而降解[56-58]。因此，在線粒體正常細胞內，內源性 PIN持在較低水平。而當線粒體受損傷時，線粒體內膜上的復合物通道關閉， PINK1 聚集在線粒體外膜（OMM）上，OMM 上 TOM 復合物的附件 Tom別 PINK1，使其錨定在 OMM 上，招募其他蛋白引發(fā)線粒體自噬[59-62]。

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 王尋;國敏;王衛(wèi)峰;董強;崔梅;;PINK1介導缺氧損傷時星形膠質細胞對神經元的保護作用[J];中國臨床神經科學;2016年06期

2 魯玲玲;賈煥珍;楊慧;;PINK1對酪氨酸羥化酶的表達調控[J];山西醫(yī)科大學學報;2015年11期

3 劉越存;張玉虎;王麗娟;;帕金森病PINK1基因的研究進展[J];國際神經病學神經外科學雜志;2008年01期

4 李繼勝;李堯華;李昕;于順;王年強;高華;孫曉紅;楊慧;;人PINK1抗血清的制備及其免疫活性物質在大鼠腦組織中的表達[J];首都醫(yī)科大學學報;2010年03期

5 高雁艷;紀軍;張利;;線粒體激酶PINK1的功能及其在神經退行性疾病與腫瘤中作用的研究進展[J];大連醫(yī)科大學學報;2016年06期

6 方X;董強;崔梅;;PINK1基因突變增強帕金森病相關毒物神經毒性作用的線粒體機制[J];神經損傷與功能重建;2012年03期

7 張娟;莫朝暉;;PINK1與糖代謝相關的研究進展[J];臨床與病理雜志;2015年06期

8 盧翠玲;羅曙光;王進;楊華丹;袁志剛;林偉雄;竇霄云;李衛(wèi);;50例帕金森病PINK1基因5號外顯子的多態(tài)性分析[J];重慶醫(yī)學;2013年34期

9 張玉虎;唐北沙;王麗娟;湯建光;李靜;郭紀鋒;嚴新翔;;帕金森病PINK1基因T313M的突變分析[J];中風與神經疾病雜志;2008年01期

10 張玉虎;唐北沙;王麗娟;李靜;郭紀鋒;;帕金森病PINK1基因R492X突變分析[J];中風與神經疾病雜志;2006年05期

相關會議論文 前10條

1 沈勤;殷冬梅;吳娟娟;黃超蘭;杜青青;;與PD發(fā)病相關基因PINK1的表達調控機制的初探[A];第七屆全國醫(yī)學生物化學與分子生物學和第四屆全國臨床應用生物化學與分子生物學聯(lián)合學術研討會暨醫(yī)學生化分會會員代表大會論文集[C];2011年

2 王楓;陳彪;馮秀麗;鄒海強;馬敬紅;董秀敏;李勇杰;;PINK1基因多態(tài)位點IVS5-5G>A增加中國人晚發(fā)性帕金森病的發(fā)病風險[A];第九次全國神經病學學術大會論文匯編[C];2006年

3 陳客宏;何婭妮;;PINK1介導的線粒體自噬抑制糖尿病腎病腎小管細胞應激性衰老[A];2016年中國中西醫(yī)結合學會腎臟疾病專業(yè)委員會學術年會論文摘要匯編[C];2016年

4 張寶榮;胡正祥;;中國69例早發(fā)性帕金森病患者的parkin和PINk1基因突變分析及臨床特征[A];2009年浙江省神經病學學術年會論文匯編[C];2009年

5 張玉虎;王麗娟;王麗敏;趙潔皓;汪琴;王碩;周曉紅;黃智恒;;帕金森病PINK1基因R492X突變分析[A];第九次全國神經病學學術大會論文匯編[C];2006年

6 劉越存;張玉虎;王麗娟;王麗敏;王艷艷;;分子伴侶輔因子CHIP與帕金森病PINK1基因的相互作用[A];第十一屆全國神經病學學術會議論文匯編[C];2008年

7 張玉虎;王麗娟;王麗敏;趙潔皓;汪琴;王碩;周曉紅;黃智恒;;蛋白酶體抑制劑誘導帕金森病PINK1蛋白聚集物的形成與特征[A];第九次全國神經病學學術大會論文匯編[C];2006年

8 楊新玲;羅琴;;PINK1基因T313M多態(tài)性與新疆維吾爾族、漢族帕金森病的相關性[A];中華醫(yī)學會第十七次全國神經病學學術會議論文匯編（下）[C];2014年

9 張淑靜;高譽珊;孫紅梅;吳瑩;王媛媛;許紅;黃翔;胡雨和欣;龔小鋼;;慢病毒介導的小鼠PINK1基因RNAi載體的構建及在NIH3T3細胞中的篩選[A];中國解剖學會2015年年會論文文摘匯編[C];2015年

10 張寶榮;胡正祥;殷鑫湞;蔡苗;趙國華;劉志蓉;羅巍;;中國帕金森病患者LRRK2,parkin,和PINK1基因突變分析[A];中華醫(yī)學會第十三次全國神經病學學術會議論文匯編[C];2010年

相關博士學位論文 前8條

1 原相麗;PINK1基因突變與氧化應激、線粒體功能障礙在帕金森病發(fā)病機制中的作用研究[D];中南大學;2008年

2 吉鴻飛;PINK1介導的線粒體自噬在糖尿病小鼠足細胞氧化應激損傷中的作用及機制研究[D];鄭州大學;2017年

3 段曉玲;NFκB上調PINK1基因的表達及其分子機制研究[D];重慶醫(yī)科大學;2014年

4 陳方哲;PINK1基因通過線粒體分裂融合途徑對腦缺血的神經保護作用[D];復旦大學;2013年

5 姚凌雁;PINK1蛋白磷酸化修飾在帕金森病發(fā)病機制中的作用研究[D];中南大學;2013年

6 牟英峰;PINK1蛋白相互作用蛋白的篩選與鑒定[D];中南大學;2009年

7 王雪晶;BAG5、PINK1及Parkin的相互作用在帕金森病發(fā)病機制中的研究[D];中南大學;2010年

8 尉慧婷;APC~(Cdc20)通過泛素化降解PINK1抑制線粒體自噬[D];天津醫(yī)科大學;2017年

相關碩士學位論文 前10條

1 王淑娟;帕金森病相關線粒體膜蛋白PINK1激酶域調控機理研究[D];天津大學;2018年

2 盧翠玲;廣西地區(qū)帕金森病PINK1基因突變與多態(tài)性的研究[D];廣西醫(yī)科大學;2009年

3 馮家祺;PINK1基因多態(tài)性與云南玉溪地區(qū)麻風人群的遺傳易感性研究[D];遼寧師范大學;2013年

4 胡正祥;中國早發(fā)性帕金森病患者的parkin和PINK1基因突變分析及臨床特征[D];浙江大學;2010年

5 袁靜;帕金森病致病基因parkin和PINK1的相關研究[D];山東大學;2006年

6 張學偉;應用DHPLC技術檢測PINK1基因突變[D];中南大學;2007年

7 馬凌;從PINK1基因角度探討大補陰丸合牽正散對帕金森病細胞模型線粒體的保護作用[D];北京中醫(yī)藥大學;2015年

8 吳妍;Nurr1基因多態(tài)性與帕金森病的關聯(lián)研究及早發(fā)性和家族性帕金森病患者PINK1基因的突變篩查[D];四川大學;2007年

9 李瓊;過表達PINK1對SCA3/MJD轉基因果蠅模型的線粒體功能保護作用研究[D];桂林醫(yī)學院;2015年

10 王玉香;Pink1表達下調對Aβ42轉基因果蠅的作用及其機制研究[D];桂林醫(yī)學院;2014年

本文編號：2810991