【摘要】：研究背景腦梗死是指腦部供血動脈血管壁病變或者血流動力學(xué)發(fā)生改變而導(dǎo)致腦部血液供應(yīng)障礙,引起血管供應(yīng)區(qū)腦組織發(fā)生缺血缺氧,最終出現(xiàn)神經(jīng)元的壞死和凋亡。腦梗死致死率和致殘率較高,造成了嚴(yán)重的家庭及社會負(fù)擔(dān)。因此,預(yù)防和減輕腦梗死患者的腦組織損傷,特別是針對急性腦梗死(acute cerebral infarction,ACI)患者腦組織的保護(hù)作用和機(jī)制的研究成為臨床關(guān)注的重點之一�，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn),多種組織器官(如腎臟、小腸、四肢)在短暫缺血后可以增強體內(nèi)其他組織器官(如心肌和肝臟)對缺血缺氧的耐受性,以減輕長期缺血引起的組織損傷的程度,起到保護(hù)作用。這一保護(hù)作用由Przyklend于1993年首次闡述,由于其發(fā)生于缺血預(yù)處理之外的器官或組織,故被稱為遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理(remote ischemic preconditioning,RIPC)。后來,經(jīng)過發(fā)展將這一預(yù)處理方式延伸至四肢,因為對四肢進(jìn)行缺血預(yù)處理操作更簡單,只需對肢體血管進(jìn)行加壓就能達(dá)到缺血預(yù)處理的效果,稱為肢體遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理(limb remote ischemic preconditioning,LRIP)。近年來,LRIP的效應(yīng)和產(chǎn)生機(jī)制的研究不斷增加,研究證明LRIP對人體安全有效。但目前LRIP對心臟及其他器官的保護(hù)作用及機(jī)制研究較多,對腦組織的保護(hù)作用研究相對較少,且多停留在動物實驗水平,因此我們嘗試在臨床方面應(yīng)用LRIP對ACI患者進(jìn)行干預(yù)研究,探討其對腦組織的保護(hù)作用,為臨床上及時減輕ACI后腦組織的損傷、改善神經(jīng)功能、提高生活質(zhì)量提供依據(jù)和幫助。目前LRIP的保護(hù)機(jī)制尚不明確,可能有多種介導(dǎo)性因子及傳導(dǎo)通路參與。其中,血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(serum matrix metalloproteinase-9,MMP-9)表達(dá)增高與腦組織壞死及周圍腦組織水腫關(guān)系密切,其水平的變化對ACI患者的預(yù)后具有預(yù)測價值。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是一種具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的蛋白質(zhì),其水平升高可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生存,增加突觸可塑性及神經(jīng)發(fā)生,兩者對急性腦梗死患者腦組織的損傷和后期神經(jīng)功能改善方面具有臨床研究價值。因此我們選取了 MMP-9和BDNF這兩個與腦組織損傷和修復(fù)有關(guān)的因子進(jìn)行研究,初步探討LRIP對ACI的保護(hù)機(jī)制。研究目的探討LRIP對ACI患者的治療效果及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。通過評估該處理措施對患者腦梗死的復(fù)發(fā)率、神經(jīng)功能改善情況、生活自理能力及基本健康情況及大腦主要供血動脈平均血流速度的影響,以判斷LRIP對ACI患者是否具有保護(hù)作用。利用logistics回歸分析判斷LRIP對ACI的遠(yuǎn)期預(yù)后是否有影響。通過檢測LRIP對MMP-9和BDNF濃度的影響,初步探討LRIP對ACI保護(hù)作用的機(jī)制,為LRIP進(jìn)入臨床應(yīng)用提供思路。研究方法選取ACI患者100例,隨機(jī)分為干預(yù)組(intervention group,IG)和對照組(control group,CG),每組各50例。對照組患者接受急性腦梗死的標(biāo)準(zhǔn)治療,干預(yù)組患者接受急性腦梗死的標(biāo)準(zhǔn)治療以及LRIP干預(yù)。干預(yù)6個月后,分析兩組患者的腦梗死復(fù)發(fā)率、神經(jīng)功能改善情況、生活自理能力、腦部主要供血動脈平均血流速度以及血清MMP-9和BDNF含量。(1)腦梗死復(fù)發(fā)情況通過顱腦核磁共振含彌散加權(quán)像(Diffusion weighted image,DWI)檢查進(jìn)行評估,新發(fā)現(xiàn)的DWI高信號提示有復(fù)發(fā)。應(yīng)用國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分對患者神經(jīng)功能改善情況進(jìn)行評估,較干預(yù)前NIHSS評分分?jǐn)?shù)下降≥18%定義為神經(jīng)功能有改善,NIHSS評分分?jǐn)?shù)增加或者下降18%,定義為神經(jīng)功能無改善。(2)利用Barthel日常生活活動(activities of daily living,ADL)指數(shù)評分和36項短期健康調(diào)查(36-item short form health survey,SF-36)對患者的生活自理能力及基本健康清況進(jìn)行評估。(3)應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial Doppler,TCD),對患者大腦中動脈(middle cerebral artery,MCA)、大腦前動脈(anterior cerebral artery,ACA)、大腦后動脈(posterior cerebral artery,PA)、椎動脈(vertebral artery,VA)和基底動脈(basilarartery,BA)5組腦部主要供血動脈的平均血流速度進(jìn)行檢測,評估腦部血流灌注情況。(4)檢測患者血清中MMP-9和BDNF的含量,進(jìn)而評估腦部損傷及修復(fù)程度,初步探討LRIP對ICD患者的保護(hù)作用機(jī)制。(5)綜合所有患者的資料,將腦梗死的復(fù)發(fā)定義為因變量Y1,神經(jīng)功能是否改善定義為因變量Y2,將前述評價指標(biāo)作為自變量X,利用單因素Logistic回歸分析選出P0.05的自變量,進(jìn)一步進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析,研究影響腦梗死復(fù)發(fā)及神經(jīng)功能改善的因素。(6)為評估LRIP對ACI患者的遠(yuǎn)期療效,在6個月的干預(yù)期結(jié)束后,利用隨機(jī)數(shù)表,進(jìn)一步將干預(yù)組患者隨機(jī)分為繼續(xù)干預(yù)組(IG1)和終止干預(yù)組(IG2),每組各25名,從原對照組患者中隨機(jī)抽取25名患者,作為對照組(CG,n=25)。IG2和CG患者繼續(xù)接受腦梗死標(biāo)準(zhǔn)治療,但不給予LRIP干預(yù),IG1除接受標(biāo)準(zhǔn)治療外還進(jìn)行LRIP干預(yù)。繼續(xù)對患者進(jìn)行為期6個月的隨訪,在第12個月結(jié)束時,再次評估前述指標(biāo),以觀察LRIP對ACI患者的保護(hù)作用是否持續(xù)存在。研究結(jié)果(1)干預(yù)6個月后,干預(yù)組患者的腦梗死復(fù)發(fā)率較對照組下降,神經(jīng)功能改善率高于對照組,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均0.05)。提示LRIP可降低ACI患者的腦梗死復(fù)發(fā)率,提高神經(jīng)功能改善率。(2)BarthelADL指數(shù)評分及SF-36評分:干預(yù)前,干預(yù)組與對照組之間的Barthel ADL指數(shù)評分和SF-36評分均無差異(P均0.05);干預(yù)6個月后,干預(yù)組的Barthel ADL指數(shù)評分和SF-36評分均高于對照組以及干預(yù)前同組,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均0.05)。提示LRIP可改善患者的生活自理能力及基本健康狀況,提高生活質(zhì)量(quality of life,QoL)。(3)經(jīng)TCD檢測結(jié)果提示:干預(yù)前,兩組患者的MCA、ACA、PA、VA和BA的平均血流速度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均0.05);干預(yù)后,干預(yù)組的上述腦動脈的平均血流速度高于對照組,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均0.05)。提示LRIP干預(yù)可增加ACI患者的腦部血流灌注(4)MMP-9和BDNF水平:干預(yù)前,兩組患者的血清MMP-9和BDNF水平相比無差異(P均0.05);干預(yù)后,干預(yù)組的MMP-9水平較對照組和干預(yù)前同組下降,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均0.05),干預(yù)組的BDNF水平較對照組和干預(yù)前同組升高,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均0.05)。提示LRIP可能通過降低血清MMP-9水平,提高BDNF水平來對ACI患者發(fā)揮保護(hù)作用。(5)分別對各自變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析,得知年齡、糖尿病史、高血壓病史、高脂血癥史、吸煙史、入組時NIHSS評分、有無進(jìn)行LRIP干預(yù)與腦梗死的復(fù)發(fā)有關(guān)(P均0.05)。而年齡、糖尿病史、高血壓病史、高脂血癥史、入組時NIHSS評分、有無進(jìn)行LRIP干預(yù)與神經(jīng)功能的改善有關(guān)(P均0.05)。選出前述P0.05的因素進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析,最終得出年齡、糖尿病史、高血壓病史、高脂血癥史、入組時NIHSS評分、有無進(jìn)行LRIP干預(yù)與腦梗死的復(fù)發(fā)以及神經(jīng)功能的改善有關(guān)(P均0.05)。其中LRIP干預(yù)為保護(hù)性因素(β0),年齡、糖尿病史、高血壓病史、高脂血癥史、入組時NIHSS評分為危險因素(β0)。(6)繼續(xù)隨訪至12個月后,將IG-1、IG-2與CG之間各評估指標(biāo)進(jìn)行兩兩比較,結(jié)果顯示IG-1與IG-2之間在腦梗死復(fù)發(fā)率、神經(jīng)功能改善率、腦部主要供血動脈(ACA、PCA、VA、BA)平均血流速度、SF-36評分和血清BDNF水平方面的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均0.05),IG-1與CG之間在腦梗死復(fù)發(fā)率、神經(jīng)功能改善率、腦部主要供血動脈(ACA、PCA、BA)平均血流速度、Barthel ADL指數(shù)評分、SF-36評分方面的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均0.05),IG-2與CG之間各評估指標(biāo)均無顯著差異(P均0.05)。猜測LRIP的持續(xù)干預(yù)對ACI患者的預(yù)后有重要意義,當(dāng)終止LRIP干預(yù)之后,其對腦組織的保護(hù)作用可能會消失。結(jié)論LRIP可以減少ACI患者的腦梗死復(fù)發(fā)率,改善神經(jīng)功能,提高日常生活自理能力及生活質(zhì)量,增加腦部血流灌注,是影響ACI預(yù)后的保護(hù)性因素,而這些保護(hù)作用可能與LRIP引起血清中MMP-9的表達(dá)下降、BDNF的表達(dá)增加有關(guān)。LRIP的作用時間窗較短,需持續(xù)干預(yù)才能得到保護(hù)效應(yīng)。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R743.3
【圖文】：

逡逑表２－兩組患者納入研[偸比絲諮臣票冉襄義希鄭幔潁椋幔猓歟澹簀澹茫幔螅邋澹停棋危粒紓邋危危桑齲櫻櫻模灣危齲藻危齲體危櫻儒危模歟藻義襄危ǎ睿╁危ǎ澹幔潁╁危螅悖錚潁邋危ǎ睿╁危ǎ睿╁危ǎ睿╁危ǎ睿╁危ǎ穡╁義希歟清危擔(dān)板危玻常玻罰擔(dān)玻

本文編號：2795376