【摘要】：研究背景腦梗死是指腦部供血?jiǎng)用}血管壁病變或者血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變而導(dǎo)致腦部血液供應(yīng)障礙,引起血管供應(yīng)區(qū)腦組織發(fā)生缺血缺氧,最終出現(xiàn)神經(jīng)元的壞死和凋亡。腦梗死致死率和致殘率較高,造成了嚴(yán)重的家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)。因此,預(yù)防和減輕腦梗死患者的腦組織損傷,特別是針對(duì)急性腦梗死(acute cerebral infarction,ACI)患者腦組織的保護(hù)作用和機(jī)制的研究成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)之一�，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn),多種組織器官(如腎臟、小腸、四肢)在短暫缺血后可以增強(qiáng)體內(nèi)其他組織器官(如心肌和肝臟)對(duì)缺血缺氧的耐受性,以減輕長(zhǎng)期缺血引起的組織損傷的程度,起到保護(hù)作用。這一保護(hù)作用由Przyklend于1993年首次闡述,由于其發(fā)生于缺血預(yù)處理之外的器官或組織,故被稱(chēng)為遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理(remote ischemic preconditioning,RIPC)。后來(lái),經(jīng)過(guò)發(fā)展將這一預(yù)處理方式延伸至四肢,因?yàn)閷?duì)四肢進(jìn)行缺血預(yù)處理操作更簡(jiǎn)單,只需對(duì)肢體血管進(jìn)行加壓就能達(dá)到缺血預(yù)處理的效果,稱(chēng)為肢體遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理(limb remote ischemic preconditioning,LRIP)。近年來(lái),LRIP的效應(yīng)和產(chǎn)生機(jī)制的研究不斷增加,研究證明LRIP對(duì)人體安全有效。但目前LRIP對(duì)心臟及其他器官的保護(hù)作用及機(jī)制研究較多,對(duì)腦組織的保護(hù)作用研究相對(duì)較少,且多停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平,因此我們嘗試在臨床方面應(yīng)用LRIP對(duì)ACI患者進(jìn)行干預(yù)研究,探討其對(duì)腦組織的保護(hù)作用,為臨床上及時(shí)減輕ACI后腦組織的損傷、改善神經(jīng)功能、提高生活質(zhì)量提供依據(jù)和幫助。目前LRIP的保護(hù)機(jī)制尚不明確,可能有多種介導(dǎo)性因子及傳導(dǎo)通路參與。其中,血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(serum matrix metalloproteinase-9,MMP-9)表達(dá)增高與腦組織壞死及周?chē)X組織水腫關(guān)系密切,其水平的變化對(duì)ACI患者的預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是一種具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的蛋白質(zhì),其水平升高可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生存,增加突觸可塑性及神經(jīng)發(fā)生,兩者對(duì)急性腦梗死患者腦組織的損傷和后期神經(jīng)功能改善方面具有臨床研究?jī)r(jià)值。因此我們選取了 MMP-9和BDNF這兩個(gè)與腦組織損傷和修復(fù)有關(guān)的因子進(jìn)行研究,初步探討LRIP對(duì)ACI的保護(hù)機(jī)制。研究目的探討LRIP對(duì)ACI患者的治療效果及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。通過(guò)評(píng)估該處理措施對(duì)患者腦梗死的復(fù)發(fā)率、神經(jīng)功能改善情況、生活自理能力及基本健康情況及大腦主要供血?jiǎng)用}平均血流速度的影響,以判斷LRIP對(duì)ACI患者是否具有保護(hù)作用。利用logistics回歸分析判斷LRIP對(duì)ACI的遠(yuǎn)期預(yù)后是否有影響。通過(guò)檢測(cè)LRIP對(duì)MMP-9和BDNF濃度的影響,初步探討LRIP對(duì)ACI保護(hù)作用的機(jī)制,為L(zhǎng)RIP進(jìn)入臨床應(yīng)用提供思路。研究方法選取ACI患者100例,隨機(jī)分為干預(yù)組(intervention group,IG)和對(duì)照組(control group,CG),每組各50例。對(duì)照組患者接受急性腦梗死的標(biāo)準(zhǔn)治療,干預(yù)組患者接受急性腦梗死的標(biāo)準(zhǔn)治療以及LRIP干預(yù)。干預(yù)6個(gè)月后,分析兩組患者的腦梗死復(fù)發(fā)率、神經(jīng)功能改善情況、生活自理能力、腦部主要供血?jiǎng)用}平均血流速度以及血清MMP-9和BDNF含量。(1)腦梗死復(fù)發(fā)情況通過(guò)顱腦核磁共振含彌散加權(quán)像(Diffusion weighted image,DWI)檢查進(jìn)行評(píng)估,新發(fā)現(xiàn)的DWI高信號(hào)提示有復(fù)發(fā)。應(yīng)用國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評(píng)分對(duì)患者神經(jīng)功能改善情況進(jìn)行評(píng)估,較干預(yù)前NIHSS評(píng)分分?jǐn)?shù)下降≥18%定義為神經(jīng)功能有改善,NIHSS評(píng)分分?jǐn)?shù)增加或者下降18%,定義為神經(jīng)功能無(wú)改善。(2)利用Barthel日常生活活動(dòng)(activities of daily living,ADL)指數(shù)評(píng)分和36項(xiàng)短期健康調(diào)查(36-item short form health survey,SF-36)對(duì)患者的生活自理能力及基本健康清況進(jìn)行評(píng)估。(3)應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial Doppler,TCD),對(duì)患者大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery,MCA)、大腦前動(dòng)脈(anterior cerebral artery,ACA)、大腦后動(dòng)脈(posterior cerebral artery,PA)、椎動(dòng)脈(vertebral artery,VA)和基底動(dòng)脈(basilarartery,BA)5組腦部主要供血?jiǎng)用}的平均血流速度進(jìn)行檢測(cè),評(píng)估腦部血流灌注情況。(4)檢測(cè)患者血清中MMP-9和BDNF的含量,進(jìn)而評(píng)估腦部損傷及修復(fù)程度,初步探討LRIP對(duì)ICD患者的保護(hù)作用機(jī)制。(5)綜合所有患者的資料,將腦梗死的復(fù)發(fā)定義為因變量Y1,神經(jīng)功能是否改善定義為因變量Y2,將前述評(píng)價(jià)指標(biāo)作為自變量X,利用單因素Logistic回歸分析選出P0.05的自變量,進(jìn)一步進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析,研究影響腦梗死復(fù)發(fā)及神經(jīng)功能改善的因素。(6)為評(píng)估LRIP對(duì)ACI患者的遠(yuǎn)期療效,在6個(gè)月的干預(yù)期結(jié)束后,利用隨機(jī)數(shù)表,進(jìn)一步將干預(yù)組患者隨機(jī)分為繼續(xù)干預(yù)組(IG1)和終止干預(yù)組(IG2),每組各25名,從原對(duì)照組患者中隨機(jī)抽取25名患者,作為對(duì)照組(CG,n=25)。IG2和CG患者繼續(xù)接受腦梗死標(biāo)準(zhǔn)治療,但不給予LRIP干預(yù),IG1除接受標(biāo)準(zhǔn)治療外還進(jìn)行LRIP干預(yù)。繼續(xù)對(duì)患者進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪,在第12個(gè)月結(jié)束時(shí),再次評(píng)估前述指標(biāo),以觀察LRIP對(duì)ACI患者的保護(hù)作用是否持續(xù)存在。研究結(jié)果(1)干預(yù)6個(gè)月后,干預(yù)組患者的腦梗死復(fù)發(fā)率較對(duì)照組下降,神經(jīng)功能改善率高于對(duì)照組,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05)。提示LRIP可降低ACI患者的腦梗死復(fù)發(fā)率,提高神經(jīng)功能改善率。(2)BarthelADL指數(shù)評(píng)分及SF-36評(píng)分:干預(yù)前,干預(yù)組與對(duì)照組之間的Barthel ADL指數(shù)評(píng)分和SF-36評(píng)分均無(wú)差異(P均0.05);干預(yù)6個(gè)月后,干預(yù)組的Barthel ADL指數(shù)評(píng)分和SF-36評(píng)分均高于對(duì)照組以及干預(yù)前同組,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05)。提示LRIP可改善患者的生活自理能力及基本健康狀況,提高生活質(zhì)量(quality of life,QoL)。(3)經(jīng)TCD檢測(cè)結(jié)果提示:干預(yù)前,兩組患者的MCA、ACA、PA、VA和BA的平均血流速度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05);干預(yù)后,干預(yù)組的上述腦動(dòng)脈的平均血流速度高于對(duì)照組,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05)。提示LRIP干預(yù)可增加ACI患者的腦部血流灌注(4)MMP-9和BDNF水平:干預(yù)前,兩組患者的血清MMP-9和BDNF水平相比無(wú)差異(P均0.05);干預(yù)后,干預(yù)組的MMP-9水平較對(duì)照組和干預(yù)前同組下降,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05),干預(yù)組的BDNF水平較對(duì)照組和干預(yù)前同組升高,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05)。提示LRIP可能通過(guò)降低血清MMP-9水平,提高BDNF水平來(lái)對(duì)ACI患者發(fā)揮保護(hù)作用。(5)分別對(duì)各自變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析,得知年齡、糖尿病史、高血壓病史、高脂血癥史、吸煙史、入組時(shí)NIHSS評(píng)分、有無(wú)進(jìn)行LRIP干預(yù)與腦梗死的復(fù)發(fā)有關(guān)(P均0.05)。而年齡、糖尿病史、高血壓病史、高脂血癥史、入組時(shí)NIHSS評(píng)分、有無(wú)進(jìn)行LRIP干預(yù)與神經(jīng)功能的改善有關(guān)(P均0.05)。選出前述P0.05的因素進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析,最終得出年齡、糖尿病史、高血壓病史、高脂血癥史、入組時(shí)NIHSS評(píng)分、有無(wú)進(jìn)行LRIP干預(yù)與腦梗死的復(fù)發(fā)以及神經(jīng)功能的改善有關(guān)(P均0.05)。其中LRIP干預(yù)為保護(hù)性因素(β0),年齡、糖尿病史、高血壓病史、高脂血癥史、入組時(shí)NIHSS評(píng)分為危險(xiǎn)因素(β0)。(6)繼續(xù)隨訪至12個(gè)月后,將IG-1、IG-2與CG之間各評(píng)估指標(biāo)進(jìn)行兩兩比較,結(jié)果顯示IG-1與IG-2之間在腦梗死復(fù)發(fā)率、神經(jīng)功能改善率、腦部主要供血?jiǎng)用}(ACA、PCA、VA、BA)平均血流速度、SF-36評(píng)分和血清BDNF水平方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05),IG-1與CG之間在腦梗死復(fù)發(fā)率、神經(jīng)功能改善率、腦部主要供血?jiǎng)用}(ACA、PCA、BA)平均血流速度、Barthel ADL指數(shù)評(píng)分、SF-36評(píng)分方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05),IG-2與CG之間各評(píng)估指標(biāo)均無(wú)顯著差異(P均0.05)。猜測(cè)LRIP的持續(xù)干預(yù)對(duì)ACI患者的預(yù)后有重要意義,當(dāng)終止LRIP干預(yù)之后,其對(duì)腦組織的保護(hù)作用可能會(huì)消失。結(jié)論LRIP可以減少ACI患者的腦梗死復(fù)發(fā)率,改善神經(jīng)功能,提高日常生活自理能力及生活質(zhì)量,增加腦部血流灌注,是影響ACI預(yù)后的保護(hù)性因素,而這些保護(hù)作用可能與LRIP引起血清中MMP-9的表達(dá)下降、BDNF的表達(dá)增加有關(guān)。LRIP的作用時(shí)間窗較短,需持續(xù)干預(yù)才能得到保護(hù)效應(yīng)。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R743.3
【圖文】：

逡逑表２－兩組患者納入研[偸比絲諮臣票冉襄義希鄭幔潁椋幔猓歟澹簀澹茫幔螅邋澹停棋危粒紓邋危危桑齲櫻櫻模灣危齲藻危齲體危櫻儒危模歟藻義襄危ǎ睿╁危ǎ澹幔潁╁危螅悖錚潁邋危ǎ睿╁危ǎ睿╁危ǎ睿╁危ǎ睿╁危ǎ穡╁義希歟清危擔(dān)板危玻常玻罰擔(dān)玻

本文編號(hào)：2795376