【摘要】：第一部分偏頭痛伴PFO患者腦血流自動調節(jié)功能特征的研究背景與目的:多項研究表明卵圓孔未閉(patent foramen ovale,PFO)與偏頭痛及隱源性卒中密切相關,但是機制不明確。我們前期研究初步發(fā)現(xiàn)了偏頭痛伴PFO(大量分流)患者存在腦血流自動調節(jié)功能(cerebral autoregulation,CA)受損的趨勢,這可能是反常栓塞之外的另一個PFO引起腦卒中的重要機制。本部分的研究以前期研究為基礎,旨在深入分析偏頭痛伴PFO患者的CA特點,為PFO與隱源性卒中的內在機制增添新的證據(jù)。方法:本部分的研究共納入165名受試者,包括65名連續(xù)入組的嚴重偏頭痛伴PFO大量分流的患者(頭痛影響測試-655分,分流量2-3級),同時期入組的50名嚴重偏頭痛不伴PFO的患者(頭痛影響測試-655分),50名無偏頭痛無PFO的健康志愿者。應用經(jīng)顱多普勒超聲實時監(jiān)測并記錄受試者雙側大腦中動脈(middle cerebral artery,MCA)血流速度,同時應用手指無創(chuàng)連續(xù)血壓監(jiān)測儀實時同步監(jiān)測并記錄患者手指連續(xù)動脈血壓。將所記錄的連續(xù)腦血流速度和連續(xù)動脈血壓同時輸入傳遞函數(shù)模型,以分析受試者的CA特點,采用的評價CA的傳遞函數(shù)參數(shù)包括雙側MCA的相位差(CA的主要評價指標)、增益、自動調節(jié)指數(shù)、腦血流恢復速率和相干函數(shù)。結果:本部分的研究中,所有數(shù)據(jù)均滿足相干函數(shù)的納入標準。相位差在偏頭痛伴PFO組(左側45.72±12.75度,右側44.48±12.12度)低于偏頭痛不伴PFO組(左側53.57±9.42度,右側53.61±8.05度)和正常對照組(左側53.65±14.11度,右側53.73±13.11度),差異均有統(tǒng)計學意義。相位差在偏頭痛不伴PFO組與正常對照組相比,差異無統(tǒng)計學意義。偏頭痛不伴PFO組右側增益低于正常對照組,差異有統(tǒng)計學意義。自動調節(jié)指數(shù)和腦血流恢復速率在各組間的差異均無統(tǒng)計學意義。結論:偏頭痛伴PFO患者存在CA受損,而偏頭痛不伴PFO患者的CA保持正常,提示CA的受損是由PFO引起的,這可能是偏頭痛伴PFO患者易發(fā)生隱源性卒中的原因之一。第二部分封堵術治療對偏頭痛伴PFO患者腦血流自動調節(jié)功能改善作用的研究背景與目的:2017年發(fā)表在《The New England Journal of Medicine》期刊的3大臨床試驗:CLOSE研究,RESPECT研究的長期隨訪結果和Gore REDUCE研究均報道了PFO封堵術預防隱源性卒中復發(fā)的有效性優(yōu)于藥物治療,但是其中的機制尚不明確。本研究的第二部分旨在通過PFO封堵術的實施,明確封堵術是否可改善偏頭痛伴PFO患者受損的CA,以期為PFO封堵術預防隱源性卒中復發(fā)增添新的證據(jù)。方法:本研究納入了第一部分65例偏頭痛伴PFO大量分流(分流量2-3級)患者中的45例同意實施封堵術的患者。于術前24小時內、術后48小時內和術后30天檢測患者CA。正常對照組同第一部分。應用經(jīng)顱多普勒超聲實時監(jiān)測并記錄受試者雙側MCA血流速度,同時應用手指無創(chuàng)連續(xù)血壓監(jiān)測儀實時同步監(jiān)測并記錄患者手指連續(xù)動脈血壓。將所記錄的連續(xù)腦血流速度和連續(xù)動脈血壓同時輸入傳遞函數(shù)模型,以分析受試者的CA特點,采用的評價CA的參數(shù)包括雙側MCA的相位差、增益、自動調節(jié)指數(shù)、腦血流恢復速率和相干函數(shù)。結果:本部分的研究中,所有數(shù)據(jù)均滿足相干函數(shù)的納入要求。45名偏頭痛伴PFO患者的相位差在封堵術前(左側47.30±12.83度,右側44.57±12.24度)低于正常對照組(左側53.65±14.11度,右側53.73±13.11度),差異有統(tǒng)計學意義。相位差在封堵術后(左側53.27±13.71度,右側54.49±13.20度)提高至正常對照組水平,與封堵術前相比,差異有統(tǒng)計學意義。1個月隨訪時相位差結果仍在正常水平(左側52.33±12.65度,右側52.18±12.76度)。左側自動調節(jié)指數(shù)在封堵術后有短暫的升高,于術后30天又降至術前水平。增益和腦血流恢復速率在術前術后差異無統(tǒng)計學意義。結論:偏頭痛伴PFO患者存在CA受損,封堵術可顯著改善其受損的CA。第三部分偏頭痛伴PFO患者腦血流自動調節(jié)功能受損的機制及封堵術對相關血液生物標志物影響的研究背景與目的:在第一部分和第二部分中,我們發(fā)現(xiàn)了在偏頭痛伴PFO患者中存在CA受損,而且PFO封堵術可改善受損的CA。這其中的機制有待深入研究。在本部分中,我們從CA自身調控的內皮源性學說、肌源性學說、神經(jīng)/代謝學說入手,探索偏頭痛伴PFO患者CA受損的機制是否是由于PFO引起的動脈血中某些物質的水平發(fā)生了變化所致。以及PFO封堵術改善CA的機制是否是因為阻斷了“右向左分流”,改變了動脈血中引起CA受損的這些物質的水平。方法:本研究所用的動脈血包括45名偏頭痛伴PFO患者的術前動脈血、封堵術后10分鐘的動脈血、45名偏頭痛不伴PFO患者的動脈血和46名健康志愿者的動脈血。應用人細胞因子抗體陣列方法或靶向代謝組學的方法檢測以下指標:(1)血管內皮相關指標,包括白介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、巨噬細胞炎癥蛋白-1α(Macrophage inflammatory protein-1α,MIP-1α)、基質金屬蛋白酶-9(Matrix metallopeptidase-9,MMP-9)、血管內皮生長因子-A(Vascular endothelial growth factor-A,VEGF-A)、血管內皮細胞鈣粘蛋白(Vascular endothelial-cadherin,VEcadherin)、血管生成素(Angiogenin)和組織型纖溶酶原激活劑(Tissue-type plasminogen activator,t-PA)的表達水平。(2)肌源性學說相關指標,包括激肽釋放酶(Kallikrein)、血小板源性生長因子-BB(Platelet-derived growth factor-BB,PDGF-BB)、腎素(Renin)和血管緊張素原(Angiotensinogen)的表達水平。(3)神經(jīng)/代謝機制相關指標,包括血清素(Serotonin)和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)的表達水平。結果:(1)偏頭痛伴PFO患者動脈血中VEGF-A和t-PA水平低于正常對照組,差異有統(tǒng)計學意義,PFO封堵術不能立即改善這兩種物質在動脈血中的水平。偏頭痛伴PFO患者動脈血中MMP-9、MIP-1α、IL-1β、VE-Cadherin和Angiogenin水平與正常對照組相比,差異無統(tǒng)計學意義。偏頭痛不伴PFO組動脈血中上述各項指標與正常對照組相比,差異均無統(tǒng)計學意義。(2)偏頭痛伴PFO患者動脈血中Kallikrein水平低于正常對照組,而PDGF-BB水平高于正常對照組,差異均有統(tǒng)計學意義。封堵術可立即降低動脈血中PDGF-BB水平,但是未改變Kallikrein水平。偏頭痛伴PFO組動脈血中Renin和Angiotensinogen水平與正常對照組相比,差異無統(tǒng)計學意義。偏頭痛不伴PFO組動脈血中PDGF-BB水平低于正常對照組,差異有統(tǒng)計學意義,其動脈血中Kallikrein、Renin和Angiotensinogen水平與正常對照組相比,差異無統(tǒng)計學意義。(3)偏頭痛伴PFO患者動脈血中GABA水平高于正常對照組,差異有統(tǒng)計學意義,PFO封堵術不能立即降低動脈血中GABA水平。偏頭痛伴PFO患者動脈血中Serotonin水平與正常對照組相比,差異無統(tǒng)計學意義。偏頭痛不伴PFO組動脈血中Serotonin和GABA水平與正常對照組相比,差異無統(tǒng)計學意義。結論:動脈血中VEGF-A、t-PA、Kallikrein、PDGF-BB、GABA水平異�？赡苁菍е缕^痛伴PFO患者CA受損的機制;PFO封堵術可立即顯著降低其動脈血中PDGF-BB水平,這可能是封堵術改善偏頭痛伴PFO患者CA的重要機制之一。
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R747.2;R541.1
【圖文】：

圖 3.1.1 偏頭痛伴 PFO 組、偏頭痛不伴 PFO 組和正常對照組相位差圖（基于TFA）和統(tǒng)計圖Figure 3.1.1 Phase difference derived from TFA and its statisticaldistribution in migraineurs with PFO, migraineurs without PFO andhealthy controls* P < 0.05 for comparison with healthy control, P < 0.05 for comparison with migraineurswithout PFO, post-comparison was corrected by the way of Bonferroni.（2）增益（Gain）如表 3.1.3 和圖 3.1.2 所示，偏頭痛不伴 PFO 組右側增益低于正常對照組，差異有統(tǒng)計學意義。其余組間增益的差異無統(tǒng)計學意義。表 3.1.3 偏頭痛伴 PFO 組、偏頭痛不伴 PFO 組和正常對照組增益的比較Table 3.1.3 Comparison of Gain in migraineurs with PFO,migraineurs without PFO and healthy controls

圖 3.1.2 偏頭痛伴 PFO 組、偏頭痛不伴 PFO 組和正常對照組增益圖（基于TFA）和統(tǒng)計圖Figure 3.1.2 Gain derived from TFA and its statistical distributionin migraineurs with PFO, migraineurs without PFO and healthy controls* P<0.05 for comparison with healthy control, post-comparison was corrected by the way ofBonferroni.（3）自動調節(jié)指數(shù)（Autoregulation index, ARI）和腦血流恢復速率（Rate ofrecovery, RoR）如表 3.1.4 和圖 3.1.3 所示，偏頭痛伴 PFO 組、偏頭痛不伴 PFO 組和正常對照組自動調節(jié)指數(shù)和腦血流恢復速率的組間差異無統(tǒng)計學意義。

第 3 章 研究內容表 3.1.4 偏頭痛伴 PFO 組、偏頭痛不伴 PFO 組和正常對照組自動調節(jié)指數(shù)和腦血流恢復速率的比較Table 3.1.4 Comparison of Autoregulation index （ARI）and Rateof recovery （ROR）in migraineurs with PFO, migraineurs without PFOand healthy controlsMigraineurs with PFOn=65Migraineurs without PFOn=50Healthy controlsn=50F/ 2RI 7.13 (5.79, 8.37) 8.03 (6.60, 8.52) 7.75 (6.19, 8.42) 3.83ARI 7.44 (5.95, 8.32) 7.93 (7.05, 8.59) 7.45 (6.25, 8.23) 3.56OR (%/s) 20.66 ± 6.89 22.76 ± 7.99 21.96 ± 7.50 1.17ROR (%/s) 20.29 ± 7.15 22.54 ± 8.26 23.26 ± 6.42 2.63

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