【摘要】：研究背景:動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(Subarachnoid Hemorrhage,SAH)是一種嚴(yán)重危害人類健康的急危重腦血管疾病,在整個腦卒中占比7-10%左右。該疾病臨床上具有極高的致死率、致殘率,目前缺乏有效的治療方案。隨著手術(shù)、介入治療手段的發(fā)展,我們對動脈瘤的控制取得了長足的進(jìn)步,但對蛛網(wǎng)膜下腔出血所造成的繼發(fā)性腦損傷仍缺乏有效的治療措施。近年來隨著人口老齡化問題的加重,腦血管病發(fā)生率正逐年攀升,每年由此造成經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)數(shù)百億,給個人、家庭和社會造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。與腦缺血相比,蛛網(wǎng)膜下腔出血的臨床和基礎(chǔ)研究起步較晚,由于其腦損傷病理生理機(jī)制并不明確,其臨床治療手段受到極大限制。因此,進(jìn)一步闡明蛛網(wǎng)膜下腔出血后的病理生理機(jī)制,明確其腦損傷分子信號通路具有重要的臨床與社會意義。早期腦損傷(Early BrainInjury,EBI)是指SAH后72小時內(nèi)發(fā)生的一系列腦損傷,包括機(jī)械性腦損傷、缺血缺氧性損害、細(xì)胞凋亡與壞死、血腦屏障紊亂、氧化應(yīng)激性損傷及腦水腫等。氧化應(yīng)激是蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷的重要環(huán)節(jié)之一。首先,蛛網(wǎng)膜下腔出血早期彌漫性腦缺血缺氧會引起腦內(nèi)產(chǎn)生大量氧自由基(Reactive Oxygen Species,ROS);另外,紅細(xì)胞破裂將大量鐵離子或含鐵化合物釋放入腦脊液,過剩的鐵離子通過Fenton反應(yīng)也可以產(chǎn)生大量自由基。細(xì)胞凋亡是SAH后早期腦損傷的主要病理生理機(jī)制之一,目前在蛛網(wǎng)膜下腔出血動物模型中證實(shí)的凋亡通路包括死亡受體通路、Caspase依賴和非依賴性通路、線粒體相關(guān)通路。氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡是SAH后重要的病理生理過程,進(jìn)一步明確其病理生理調(diào)控機(jī)制并在關(guān)鍵環(huán)節(jié)做到有效干預(yù),可能是改善SAH患者預(yù)后的一個重要途徑。Mas受體是近年來發(fā)現(xiàn)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-angiotensin System,RAS)新成員,在不同組織細(xì)胞中均有表達(dá),以腦組織中尤為明顯。研究表明,腎臟、外周血管內(nèi)皮及肝臟組織的Mas受體具有抑制細(xì)胞凋亡和抗氧化應(yīng)激作用。另外,在高血壓性腦損傷模型中,Mas受體的激活同樣可以減少血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元的氧化應(yīng)激性損傷及細(xì)胞凋亡。盡管如此,Mas受體在蛛網(wǎng)下腔出血后早期腦損傷中的作用及具體機(jī)制并不明確。UCP-2是線粒體內(nèi)膜上一種離子通道蛋白,在調(diào)節(jié)線粒體穩(wěn)態(tài)與能量代謝方面具有重要意義。研究表明UCP-2在肺、胃、肝及巨噬細(xì)胞中均有調(diào)節(jié)線粒體ROS產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡的功能。在腦缺血體外模型中,UCP-2高表達(dá)的細(xì)胞更能耐受氧糖剝奪(Oxygen-glucose Deprivation,OGD)干預(yù)。進(jìn)一步在大腦中動脈閉塞模型中研究發(fā)現(xiàn),UCP-2轉(zhuǎn)基因小鼠的線粒體ROS水平明顯低于非轉(zhuǎn)基因組,其腦梗死面積也明顯低于對照組,提示UCP-2參與神經(jīng)元缺血缺氧后的腦保護(hù)作用。UCP-2對氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡的抑制作用已經(jīng)明確,但其上游的具體調(diào)控機(jī)制并不清楚。目前的研究表明UCP-2表達(dá)水平與轉(zhuǎn)錄因子CREB的活性有關(guān),而PKA/CREB已被證實(shí)為Mas受體的下游通路,因此我們推測PKA/CREB/UCP-2可能是介導(dǎo)Mas受體抗氧化應(yīng)激與細(xì)胞凋亡作用的通路。Mas受體作為腦內(nèi)RAS的一新分支,對腦內(nèi)病理生理的調(diào)控作用廣泛,是急性腦血管病治療的一個潛在靶點(diǎn)。本研究采用經(jīng)鼻腔給予Mas受體激動劑AVE 0991(AVE),明確其能否改善SAH后神經(jīng)功能障礙以及該藥物對SAH后氧化應(yīng)激及神經(jīng)元凋亡的影響,并進(jìn)一步探索其作用的分子機(jī)制。第一部分Mas受體在蛛網(wǎng)膜下腔出血后氧化應(yīng)激及神經(jīng)元凋亡中的作用研究目的:本部分實(shí)驗(yàn)觀察Mas受體在神經(jīng)元上的表達(dá)情況,了解大鼠腦內(nèi)Mas受體在蛛網(wǎng)膜下腔出血后的表達(dá)變化情況,進(jìn)一步闡明Mas受體的激動劑AVE對大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血后的神經(jīng)功能、氧化應(yīng)激及神經(jīng)元凋亡的影響,為選擇性調(diào)控腦內(nèi)Mas軸治療SAH后早期腦損傷提供理論依據(jù)。研究方法:(1)采用左側(cè)頸內(nèi)動脈穿刺法建立大鼠SAH模型,采用免疫熒光染色觀察Mas受體在神經(jīng)元上的表達(dá)情況,進(jìn)一步用Western blot方法檢測Mas受體在SAH后不同時間點(diǎn)(3h、6h、12h、24h及72h)的表達(dá)變化情況。(2)實(shí)驗(yàn)分組包括:Sham,SAH+vehicle(10%DMSO),SAH+AVE(0.3mg/kg),SAH+AVE(0.9mg/kg)及 SAH+AVE(2.7mg/kg)。SAH 誘導(dǎo)后 lh 經(jīng)鼻腔給予 AVE 治療,24h后評估大鼠神經(jīng)功能(包括改良Garcia評分及平衡木行走試驗(yàn)評分)、TUNEL檢測神經(jīng)元凋亡、DHE檢測氧自由基水平、Western blot檢測相應(yīng)的下游蛋白分子水平,包括 PKA、p-CREB、CREB、UCP-2、Bcl-2、Bax、Romo-1。(3)實(shí)驗(yàn)分組包括:Sham,SAH+vehicle(10%DMSO)及 SAH+AVE(0.9mg/kg)。SAH誘導(dǎo)后1h經(jīng)鼻腔給予AVE治療,SAH后第7、14、21天分別行Rotarod測試,評估肢體協(xié)調(diào)功能;第22-27天行水迷宮測試,評估空間記憶及學(xué)習(xí)能力,采用Floro-JadeC染色評估海馬區(qū)(CA1,CA2及DG)神經(jīng)元變性情況。(4)實(shí)驗(yàn)分組包括:naive+vehicle(10%DMSO)和 naive+AVE(0.9mg/kg)組。經(jīng)鼻腔給藥6小時后取腦行高效液相色譜/串聯(lián)質(zhì)譜(Liquid Chromatography-mass Spectrometry/Mass Spectrometry,LC-MS/MS)分析,明確 AVE能否經(jīng)鼻腔進(jìn)入腦內(nèi)。研究結(jié)果:(1)Mas受體表達(dá)水平在SAH后受到抑制,以SAH后24h最明顯,隨后在72h時逐步恢復(fù);Mas受體與神經(jīng)元標(biāo)記物(NeuN)共定位,提示Mas受體在神經(jīng)元上表達(dá)。(2)3 組不同劑量 AVE(0.3mg/kg、0.9mg/kg、2.7mg/kg)均能改善改良 Garcia神經(jīng)功能評分,但只有中劑量組可以同時改善Garcia及平衡木行走試驗(yàn)評分;AVE能顯著減輕SAH后大腦皮層的氧化應(yīng)激水平,同時抑制神經(jīng)元凋亡的發(fā)生。(3)AVE能顯著改善大鼠SAH后1周時的肢體協(xié)調(diào)功能,但在SAH后2、3周時治療組和對照組無顯著差別;AVE能顯著改善大鼠SAH后的學(xué)習(xí)能力及空間記憶能力。(4)LC-MS/MS提示經(jīng)鼻腔給予AVE后能在腦內(nèi)檢測到AVE,提示該藥物能經(jīng)鼻腔給進(jìn)入腦內(nèi)。研究結(jié)論:腦內(nèi)RAS的Mas軸在SAH后受到抑制,是引起EBI中氧化應(yīng)激及神經(jīng)元凋亡的病理生理機(jī)制之一;針對Mas軸的選擇性調(diào)控是SAH治療的一個潛在靶點(diǎn)。第二部分Mas受體抑制蛛網(wǎng)膜下腔出血后氧化應(yīng)激及神經(jīng)元凋亡的機(jī)制研究研究目的:本部分進(jìn)一步闡明Mas受體在SAH后氧化應(yīng)激及神經(jīng)元凋亡中的作用,探索Mas/PKA/CREB/UCP-2信號通路在介導(dǎo)AVE抗氧化應(yīng)激及抗神經(jīng)元凋亡中的作用,進(jìn)一步證實(shí)該受體在SAH后早期腦損傷中的作用,為探索SAH后早期腦損傷的治療開拓新的研究思路。研究方法:(1)實(shí)驗(yàn)分組包括:SAH+AVE+normal saline(NS),SAH+AVE+A779,SAH+AVE+scrambled siRNA(scr siRNA)及 SAH+AVE+UCP-2 siRNA。SAH 誘導(dǎo)前1小時經(jīng)側(cè)腦室給予A779或等體積的生理鹽水,建模前48小時經(jīng)側(cè)腦室給予scr siRNA或UCP-2 siRNA。SAH誘導(dǎo)后1h經(jīng)鼻腔給予AVE治療,24h后評估SAH后神經(jīng)功能(包括改良Garcia評分及平衡木行走試驗(yàn))、Western blot檢測相應(yīng)的下游分子水平,包括 PKA、p-CREB、CREB、UCP-2、Bcl-2、Bax、Romo-1。(2)實(shí)驗(yàn)分組包括:naive+scr siRNA,naive+UCP-2 siRNA,SAH+scr siRNA,SAH+UCP-2 siRNA。建模前 48 小時經(jīng)側(cè)腦室給予 scr siRNA 或 UCP-2 siRNA。SAH誘導(dǎo)后24h評估神經(jīng)功能(包括改良Garcia評分及平衡木行走試驗(yàn))、Western blot檢測UCP-2蛋白表達(dá)水平,進(jìn)一步明確UCP-2的敲除效率。研究結(jié)果:(1)Mas受體抑制劑A779能阻斷AVE的神經(jīng)保護(hù)作用,并逆轉(zhuǎn)AVE誘導(dǎo)的PKA、p-CREB、UCP-2、Bcl-2、Bax、Romo-1 表達(dá)。(2)經(jīng)側(cè)腦室給予UCP-2 siRNA能顯著抑制UCP-2的表達(dá)水平,UCP-2敲除能阻斷AVE的神經(jīng)保護(hù)作用,逆轉(zhuǎn)AVE誘導(dǎo)的Bcl-2、Bax、Romo-1表達(dá),但對PKA及p-CREB的表達(dá)無明顯影響。研究結(jié)論:Mas/PKA/CREB/UCP-2是介導(dǎo)AVE對大鼠SAH后早期腦損傷保護(hù)作用的重要信號通路之一,該部分研究闡明了 UCP-2在SAH后早期腦損傷中的作用,為后續(xù)針對Mas/UCP-2通路治療SAH后早期腦損傷提供理論依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R743.35
【圖文】：

浙江大學(xué)博士學(xué)位論文邐逡逑上，近２１％的蛛網(wǎng)膜下腔出血患者在沒有腦血管痙攣的情況下出現(xiàn)了遲發(fā)性缺血逡逑性神經(jīng)功能障礙，而發(fā)生腦血管痙攣的患者中只有２０－３０％會出現(xiàn)遲發(fā)性缺血性神逡逑經(jīng)功能障礙［６］。Ｊｏｈｎ邋Ｈ．邋Ｚｈａｎｇ等的研究表明早期腦損傷是影響蛛網(wǎng)膜下腔出血患逡逑者長期預(yù)后的主要因素，針對早期腦損傷的治療是改善ＳＡＨ患者預(yù)后的潛在靶點(diǎn)逡逑［２＿５］。目前對ＳＡＨ的研究重點(diǎn)已從傳統(tǒng)的腦血管痙攣研究轉(zhuǎn)向早期腦損傷機(jī)制的逡逑研究，而針對早期腦損傷發(fā)生的病理生理機(jī)制早期治療是改善ＳＡＨ后神經(jīng)功能障逡逑礙的一個重要途徑。逡逑ｙ邐邐逡逑

前言逡逑早期腦損傷機(jī)制十分復(fù)雜，涉及氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死、腦水腫、神逡逑經(jīng)炎癥、血腦屏障紊亂等多個方面（圖１．１）［２］。蛛網(wǎng)膜下腔出血后大量血液進(jìn)入逡逑蛛網(wǎng)膜下腔，顱內(nèi)壓迅速升高而灌注壓顯著下降，腦組織處于嚴(yán)重的缺血缺氧狀逡逑態(tài)，這是ＳＡＨ后早期腦損傷的主要始動因素［４］。ＳＡＨ后氧化應(yīng)激性損傷在以往的逡逑研究中已經(jīng)得到證實(shí)［７］。出血后早期，局部血流減少對腦組織的損害遠(yuǎn)不及對腦代逡逑謝的抑制，而后者會使腦處于氧化應(yīng)激狀態(tài)。另外，紅細(xì)胞的溶解將大量鐵離子逡逑或含鐵化合物釋放入腦脊液，過剩的鐵離子通過Ｆｅｎｔｏｎ反應(yīng)產(chǎn)生大量自由基，后逡逑者可以導(dǎo)致ＤＮＡ、脂質(zhì)過氧化及蛋白質(zhì)氧化，進(jìn)而引起生物膜損傷、炎癥反應(yīng)、逡逑細(xì)胞凋亡等其他病理生理改變［７］。細(xì)胞凋亡是ＳＡＨ后早期腦損傷的主要病理生理逡逑機(jī)制之一，這種繼發(fā)于全腦缺血性損傷會引起廣泛性細(xì)胞凋亡，這種現(xiàn)象在動物逡逑模型和尸檢中均已得到證實(shí)［８］。ＳＡＨ后引起全腦缺血

為常見的并發(fā)癥，可能與出血之后海馬區(qū)域神經(jīng)元損傷有關(guān)，提示Ｍａｓ可能作為逡逑ＳＡＨ的治療靶點(diǎn)。逡逑圖２．１．１邋ＡＶＥ的化學(xué)分子結(jié)構(gòu)式．逡逑Ｆｉｇ．邋２．１．１邋Ｃｈｅｍｉｃａｌ邋ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ邋ｏｆ邋ＡＶＥ．逡逑ＡＶＥ是近年來新發(fā)現(xiàn)的選擇性Ｍａｓ受體激動劑，可以完全模擬內(nèi)源性Ａｎｇ－（ｌ－７）逡逑對Ｍａｓ的激動作用［１８］。與Ａｎｇ－（ｌ－７）相比，ＡＶＥ具有化學(xué)性質(zhì)更穩(wěn)定、結(jié)合特異性逡逑更高、作用更強(qiáng)等特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)ＡＶＥ在腦缺血模型、血管內(nèi)皮細(xì)胞、風(fēng)濕逡逑性關(guān)節(jié)炎等方面具有抗氧化應(yīng)激、抗凋亡及抗炎作用［１８，２３－２５１，但ＡＶＥ在蛛網(wǎng)下腔逡逑出血后早期腦損傷中的作用及具體機(jī)制并不明確。逡逑因此，在本研究中，我們提出以下假說：ＡＶＥ通過選擇性激活腦ＲＡＳ的Ｍａｓ逡逑軸起到抑制ＳＡＨ后氧化應(yīng)激性損傷及神經(jīng)元凋亡的作用。逡逑１１逡逑

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6 侯亞芝;髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1在實(shí)驗(yàn)性蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷中的表達(dá)研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2019年

7 呂濤;外源性丙酮酸對蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷的治療作用和相關(guān)機(jī)制研究[D];上海交通大學(xué);2017年

8 齊文濤;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷的相關(guān)性研究[D];揚(yáng)州大學(xué);2018年

9 孫笑菲;不同腦狹窄動脈與自發(fā)性大腦凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血相關(guān)性研究[D];鄭州大學(xué);2018年

10 王琳;腦血管造影陰性的蛛網(wǎng)膜下腔出血患者臨床特征及預(yù)后分析[D];蘇州大學(xué);2018年

本文編號：2777949