【摘要】：膠質(zhì)瘤是神經(jīng)外科臨床工作中最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤,因其浸潤生長及周圍累及大量神經(jīng)纖維和核團的特點,手術(shù)完全切除十分困難,即使術(shù)后聯(lián)合放射治療療及輔以替莫唑胺為主的化學治療,其預(yù)后并不理想,復(fù)發(fā)率高,中位生存期僅約為14.6個月。隨著對膠質(zhì)瘤研究的不斷深入,研究人員發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤的腫瘤微環(huán)境在其生長侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起到很大作用,進而影響著患者的預(yù)后以及及腫瘤的復(fù)發(fā)。大量免疫細胞被膠質(zhì)瘤馴化并募集到腫瘤組織中,能夠分泌IL-10、TGF-β等細胞因子,抑制機體抗腫瘤免疫,因此被稱之為抑制性免疫細胞。這些細胞促進膠質(zhì)瘤細胞生長、侵襲,被公認為造成膠質(zhì)瘤免疫逃逸的重要機制,也是限制目前膠質(zhì)瘤常規(guī)治療(手術(shù)、放療和化療)和以疫苗為代表的免疫治療的重要原因。揭示膠質(zhì)瘤免疫微環(huán)境形成機制,尋找逆轉(zhuǎn)抑制性免疫微環(huán)境的有效手段成為今后膠質(zhì)瘤治療的新趨勢。有文獻報道,CTL、NK等效應(yīng)細胞的表面可以表達一些抑制性受體,如CTLA-4、PD-1等,其與配體結(jié)合后可以產(chǎn)生抑制免疫效應(yīng)細胞的過度活化的作用,被稱之為免疫檢查點。主要表現(xiàn)在腫瘤相關(guān)免疫細胞,尤其是CD8+T細胞及NK表面大量表達免疫抑制受體,因此被視為有效的腫瘤免疫治療靶點。2013年基于免疫檢查點干預(yù)的腫瘤免疫治療新方法被評為Science十大科技進展榜首,2014年該方法被美國FDA批準進入臨床,并在臨床中取得了驚人療效,比如,ipilimumab(針對CTLA-4的阻斷性抗體)和pembroluzimab(針對PD-1的阻斷性抗體)已經(jīng)在晚期黑色素瘤、卵巢癌及非小細胞肺癌等多種腫瘤治療中療效顯著,顯著延長患者生存期。膠質(zhì)瘤的免疫治療也在同步進行,相關(guān)阻斷性抗體也已進入Ⅱ-Ⅲ期臨床實驗中。近幾年來,免疫檢查點療法連續(xù)入選十大創(chuàng)新新藥及轉(zhuǎn)化醫(yī)學領(lǐng)域十大科技突破,受到世人矚目,并成為腫瘤治療領(lǐng)域的熱點競爭領(lǐng)域。膠質(zhì)瘤免疫抑制分子機制及免疫微環(huán)境的研究正成為膠質(zhì)瘤免疫治療的熱點,新的免疫檢查點分子不斷被發(fā)現(xiàn),未來膠質(zhì)瘤免疫治療將會有更多的選擇。T細胞免疫球蛋白域黏蛋白域蛋白-3(T cell immunoglobulin domain,mucin domain 3,Tim-3)是2002年被鑒定的免疫調(diào)節(jié)分子,可表達于多種免疫細胞,在眾多免疫生理和病理過程中調(diào)控機體固有免疫和適應(yīng)性免疫功能。文獻顯示,Tim-3在NK細胞和CD8+ T細胞的功能耗竭以及增強Treg細胞的免疫抑制功能等過程中發(fā)揮了重要的作用,進而導致抑制性免疫微環(huán)境的形成,并且作為腫瘤免疫檢查點療法的重要候選靶點倍受關(guān)注。新近研究發(fā)現(xiàn),膠質(zhì)瘤患者外周血T細胞中Tim-3表達顯著高于正常對照人群,且與腫瘤進程密切相關(guān)�；谝陨锨捌谘芯拷Y(jié)果和國內(nèi)外進展,本課題深入探討免疫調(diào)節(jié)分子Tim-3在膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展中的生物學作用。課題通過臨床標本檢測和體外細胞實驗發(fā)現(xiàn),外周血免疫細胞中Tim-3表達與患者預(yù)后相關(guān),而膠質(zhì)瘤細胞中Tim-3表達可調(diào)控細胞生長和侵襲能力,參與腫瘤發(fā)生。[研究目的]1.分析外周血固有免疫細胞狀態(tài)和Tim-3表達與膠質(zhì)瘤進程的關(guān)系;2.研究膠質(zhì)瘤細胞中Tim-3的表達及其在膠質(zhì)瘤發(fā)生中的作用。[研究方法與結(jié)果]Ⅰ.外周血固有免疫細胞Tim-3表達異常與膠質(zhì)瘤進程相關(guān)以免疫檢查點分子為靶點的免疫治療中是目前腫瘤生物治療領(lǐng)域的熱點。然而,單一檢查點分子治療存在副作用大,易出現(xiàn)耐受等問題,因此分析不同免疫檢查點分子在腫瘤組織中的表達模式對于建立聯(lián)合治療策略具有重要的研究價值。Tim-3做為近年來倍受關(guān)注的免疫檢查點分子,參與調(diào)控固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答,已被報道與多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。有研究顯示,膠質(zhì)瘤患者外周血T細胞表面Tim-3表達顯著升高。然而,固有免疫細胞中Tim-3表達與膠質(zhì)瘤的關(guān)系尚未見報道。1-1膠質(zhì)瘤患者外周血NK細胞比例降低為評價膠質(zhì)瘤患者固有免疫應(yīng)答狀態(tài),首先檢測了外周血中固有免疫細胞(CD3-CD56+NK細胞,CD3+CD56+NKT細胞和CD14+單核細胞)的比例。流式結(jié)果顯示,與正常人相比,膠質(zhì)瘤患者外周血中NK細胞比例顯著降低,而NKT細胞和單核細胞比例無顯著差異。Ⅰ-2治療后膠質(zhì)瘤患者外周血NK細胞比例升高為進一步論證NK細胞比例降低與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性,篩選回訪患者中經(jīng)過手術(shù)治療聯(lián)合放療和/或常規(guī)化療的患者,在完成全部治療后3個月后,腦部CT顯示腫瘤已完全消失。流式細胞術(shù)檢測治療前后膠質(zhì)瘤患者外周血CD3-CD56+NK細胞,CD3+CD56+ NKT細胞和CD14+單核細胞比例,結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后膠質(zhì)瘤患者外周血NK細胞比例顯著高于治療前,且NKT細胞比例亦較治療前顯著升高,而單核細胞比例并無顯著變化。Ⅰ-3膠質(zhì)瘤患者NK細胞高表達Tim-3而IFN-γ產(chǎn)生降低已有研究報道,Tim-3參與調(diào)控固有免疫應(yīng)答細胞的生存和功能。據(jù)此,我們檢測了膠質(zhì)瘤患者和正常對照人群外周血NK細胞、NKT細胞和單核細胞上Tim-3表達情況。流式細胞術(shù)結(jié)果顯示,膠質(zhì)瘤患者外周血NK細胞表面Tim-3表達顯著高于正常人,而NKT細胞表面Tim-3表達無顯著差異。進一步分析顯示,膠質(zhì)瘤患者中Tim-3+ NK細胞胞內(nèi)IFN-γ的產(chǎn)生能力顯著低于Tim-3-NK細胞。Ⅰ-4治療前后膠質(zhì)瘤患者外周血NK細胞Tim-3表達無顯著變化為進一步論證NK細胞Tim-3表達與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性,流式細胞術(shù)檢測治療前后膠質(zhì)瘤患者CD3-CD56+ NK細胞和CD3+CD56+ NKT細胞中Tim-3表達情況。流式細胞術(shù)結(jié)果顯示,治療前后膠質(zhì)瘤患者外周血NK細胞和NKT細胞中Tim-3比例以及平均熒光強度(MFI)并無顯著差異。Ⅰ-5膠質(zhì)瘤患者單核細胞高表達Tim-3且具有M2樣表型單核細胞是固有免疫系統(tǒng)的重要組成,而Tim-3參與調(diào)控單核細胞活化和功能。因此,課題研究了膠質(zhì)瘤患者外周血單核細胞表面Tim-3的表達情況,并分析與單核細胞活化表型的相關(guān)性。流式細胞術(shù)結(jié)果顯示,膠質(zhì)瘤患者外周血單核細胞Tim-3表達顯著高于正常人。更為重要的是,具有M2樣表型的單核細胞(CD206+CD14+細胞)較CD206-CD14+細胞表達更高水平的Tim-3。以上結(jié)果提示,Tim-3在單核細胞中的表達與其表型具有相關(guān)性。1-6治療前后膠質(zhì)瘤患者外周血單核細胞Tim-3表達無顯著變化為進一步論證單核細胞Tim-3表達與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性,流式細胞術(shù)檢測治療前后膠質(zhì)瘤患者CD14+T細胞中Tim-3表達情況。流式細胞術(shù)結(jié)果顯示,治療前后膠質(zhì)瘤患者外周血單核細胞中Tim-3比例以及平均熒光強度(MFI)并無顯著差異。1-7 NK細胞和單核細胞上Tim-3表達與膠質(zhì)瘤細胞的增殖指數(shù)相關(guān)已有研究顯示,免疫細胞上Tim-3表達參與腫瘤進程。因此,課題分析了NK細胞和單核細胞上Tim-3表達與膠質(zhì)瘤細胞增殖的相關(guān)性。免疫組化和統(tǒng)計學分析結(jié)果顯示,膠質(zhì)瘤組織中Ki-6陽性率較高(Ki-6715%)的患者外周血NK細胞和單核細胞表達更高水平的Tim-3,反之亦然。Ⅰ-8單核細胞Tim-3表達與膠質(zhì)瘤患者預(yù)后相關(guān)為進一步評價外周血中Tim-3表達的臨床意義,課題分析了膠質(zhì)瘤患者NK細胞和單核細胞Tim-3表達與生存期的相關(guān)性。統(tǒng)計學結(jié)果顯示,單核細胞高表達Tim-3的患者復(fù)發(fā)或死亡的風險高于低表達Tim-3患者,而NK細胞上Tim-3表達與患者預(yù)后無明顯相關(guān)系。該結(jié)果提示,單核細胞中Tiim-3表達可作為膠質(zhì)瘤患者預(yù)后評價的潛在指標。Ⅱ.膠質(zhì)瘤細胞Tim-3表達的臨床意義和生物學功能新近研究顯示,Tim-3尚可表達于免疫細胞之外的其他組織細胞,如腫瘤細胞,參與疾病的發(fā)生發(fā)展進程。然而,膠質(zhì)瘤細胞中Tim-3的表達情況及其生物學功能尚未見報道。因此,本課題分析了膠質(zhì)瘤組織中Tim-3表達的臨床意義,并初步探討了其生物學功能。Ⅱ-1 Tim-3可異位表達于膠質(zhì)瘤細胞課題首先檢測了膠質(zhì)瘤組織與正常組織中Tim-3的表達情況。免疫組化結(jié)果顯示,膠質(zhì)瘤組織中Tim-3表達陽性的細胞比例顯著升高。免疫熒光的結(jié)果亦進一步證實,膠質(zhì)瘤組織中除在免疫細胞中可檢測到Tim-3的表達外,膠質(zhì)瘤細胞中亦可檢測到明顯的Tim-3陽性表達。Ⅱ-2膠質(zhì)瘤組織中Tim-3表達顯著升高利用TCGA數(shù)據(jù)庫,進一步分析了不同組織分型的膠質(zhì)瘤與正常腦組織中Tim-3的表達差異。統(tǒng)計學分析顯示,與正常腦組織相比,各類型膠質(zhì)瘤組中Tim-3表達均有升高的趨勢,其中膠質(zhì)母細胞瘤、星型膠質(zhì)細胞瘤和未分類型膠質(zhì)細胞瘤尤為顯著。此外,課題還分析了 Tim-3表達與膠質(zhì)瘤分子亞型的相關(guān)性,統(tǒng)計學結(jié)果顯示,間質(zhì)型膠質(zhì)瘤表達最高,顯著高于經(jīng)典型膠質(zhì)瘤、神經(jīng)元型膠質(zhì)瘤和前神經(jīng)元型膠質(zhì)瘤,而經(jīng)典型膠質(zhì)瘤亦顯著高于前神經(jīng)元型膠質(zhì)瘤。Ⅱ-3 Tim-3表達與膠質(zhì)瘤分級和患者生存期密切相關(guān)免疫檢查點分子在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,為評價Tim-3表達的生物學意義,課題進一步探討了 Tim-3表達與腫瘤病理分級的相關(guān)性。統(tǒng)計學分析結(jié)果顯示,盡管Ⅰ～Ⅲ級膠質(zhì)瘤間Tim-3表達無顯著性差異,Ⅳ級膠質(zhì)瘤中Tim-3表達卻顯著升高。生存期分析顯示,Tim-3高表達患者生存期顯著低于低表達者,相對于Tim-3低表達組,Tim-3高表達組生存率的HR值為0.39。Ⅱ-4 Tim-3可促進膠質(zhì)瘤細胞增殖腫瘤細胞的惡性增殖是惡性腫瘤的重要特征。因此,課題利用體外實驗,首先檢測了 Tim-3干擾對膠質(zhì)瘤細胞系U251生長增殖的影響。CCK-8結(jié)果顯示,與對照組相比,干擾Tim-3表達,可顯著抑制U251細胞的生長和集落形成能力。細胞周期分析顯示,Tim-3敲減可組織U251細胞在G0/G1期。Western blot結(jié)果亦顯示,Tim-3干擾組細胞周期蛋白Cyclin D1和增殖相關(guān)蛋白c-Myc表達有下調(diào)趨勢,而凋亡相關(guān)cleaved PARP表達有升高趨勢。Ⅱ-5 Tim-3可促進膠質(zhì)瘤細胞侵襲能力膠質(zhì)瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力是導致患者復(fù)發(fā)、預(yù)后差的主要機制。因此,課題檢測了腫瘤細胞Tim-3表達對其侵襲能力的影響。Transwell結(jié)果顯示,干擾Tim-3表達可顯著抑制膠質(zhì)瘤細胞的侵襲能力。Western blot進一步提示,Tim-3干擾可下調(diào)EMT相關(guān)marker(N-Cadherin)的表達。以上結(jié)果提示,Tim-3可能通過影響腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移能力,參與膠質(zhì)瘤發(fā)生。[研究結(jié)論及意義]1.本研究首次檢測并分析了膠質(zhì)瘤患者外周血固有免疫細胞(NK細胞,NKT細胞和單核細胞)中Tim-3表達及其與固有免疫功能狀態(tài)、腫瘤增殖狀態(tài)和患者預(yù)后的相關(guān)性,將為膠質(zhì)瘤的診斷和預(yù)后判斷提供新的靶點。2.本課題發(fā)現(xiàn)了 Tim-3在膠質(zhì)瘤細胞中存在內(nèi)源性表達,與腫瘤組織分型、分子分型、病理分級和生存期密切相關(guān),且可直接促進腫瘤細胞增殖和侵襲,將為以Tim-3為靶點的膠質(zhì)瘤免疫治療提供新依據(jù)。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R739.41
【圖文】：

ＮＫＴ細胞，ＣＤ１４＋單核細胞和ＣＤ３－ＣＤ５６＋邋ＮＫ細胞為代表的固有免疫細胞的比逡逑例，并以健康查體志愿者作為對照。熒光標記ＣＤ３、ＣＤ５６和ＣＤ１４抗體對外周逡逑血單個核細胞進行表面染色，流式結(jié)果顯示（圖１），與對照組相比，研宄組患逡逑者外周血中ＮＫ細胞比例顯著降低，而ＮＫＴ細胞和單核細胞比例卻無顯著差異。逡逑因此可以推測ＮＫ細胞比例降低可能與膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展有相關(guān)性。逡逑３０逡逑

為進一步論證ＮＫ細胞比例降低與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性，篩選回訪患者中經(jīng)過逡逑手術(shù)治療聯(lián)合放療和／或常規(guī)化療的患者，在完成全部治療后３個月后，腦部ＭＲＩ逡逑顯示腫瘤己完全消失（圖２）。逡逑ＩＨＥ：邋Ｊ逡逑ＩＢ逡逑圖２膠質(zhì)瘤患者治療前后腦部ＭＲＩ結(jié)果。（Ａ－Ｄ）患者術(shù)前顯示左側(cè)額葉逡逑長Ｔ１長Ｔ２占位性病變，周圍水腫明顯，增強掃描，病變不均勻強化；（Ｅ－Ｈ）逡逑患者術(shù)后行同步放化療后復(fù)查，發(fā)現(xiàn)未見明顯病變殘留。逡逑Ｆｉｇ．邋２邋ＭＲＩ邋ｉｍａｇｉｎｇ邋ｉｎ邋ｇｌｉｏｍａ邋ｐａｔｉｅｎｔｓ邋ｂｅｆｏｒｅ邋ａｎｄ邋ａｆｔｅｒ邋ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．邋（Ａ－Ｄ）逡逑Ｔｈｅｒｅ邋ｗａｓ邋ａ邋ｌｏｎｇ邋Ｔ１邋ａｎｄ邋ｌｏｎｇ邋Ｔ２邋ｓｉｇｎａｌ邋ｏｃｃｕｐｙｉｎｇ邋ｌｅｓｉｏｎ邋ｉｎ邋ｌｅｆｔ邋ｆｒｏｎｔａｌ邋ｌｏｂｅ邋ｗｉｔｈ逡逑ｏｂｖｉｏｕｓ邋ｅｄｅｍａ邋ａｒｏｕｎｄ邋ｉｔ邋ａｎｄ邋ｉｎｌｉｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ邋ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ；邋（Ｅ－Ｈ）邋Ｔｈｅｒｅ邋ｗａｓ邋ｎｏ逡逑ｏｂｖｉｏｕｓ邋ｒｅｓｉｄｕａｌ邋ｌｅｓｉｏｎ邋ａｎｄ邋ｎｏ邋ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ邋ａｆｔｅｒ邋ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ邋ｃｈｅｍｏｍｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ．逡逑術(shù)后隨訪的患者留取外周血，并分離外周血中單個核細胞，運用流式細胞術(shù)逡逑檢測膠質(zhì)瘤患者治療前后ＣＤ３－ＣＤ５６＋邋ＮＫ細胞，ＣＤ３＋ＣＤ５６＋邋ＮＫＴ細胞和ＣＤ１４＋逡逑單核細胞比例。流式細胞術(shù)結(jié)果顯示（圖３）

術(shù)后隨訪的患者留取外周血，并分離外周血中單個核細胞，運用流式細胞術(shù)逡逑檢測膠質(zhì)瘤患者治療前后ＣＤ３－ＣＤ５６＋邋ＮＫ細胞，ＣＤ３＋ＣＤ５６＋邋ＮＫＴ細胞和ＣＤ１４＋逡逑單核細胞比例。流式細胞術(shù)結(jié)果顯示（圖３），膠質(zhì)瘤患者外周血ＮＫ細胞比例逡逑３２逡逑

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6 徐蒙萊;IVIM-DWI和DKI對膠質(zhì)瘤病理分級的診斷價值[D];南京醫(yī)科大學;2016年

7 周燕晴;SHCBP1過表達對膠質(zhì)瘤遷移及侵襲的作用機制和臨床應(yīng)用初探[D];廣東藥科大學;2018年

8 俞天賦;EZH2抑制劑GSK343對膠質(zhì)瘤細胞的影響及機制研究[D];南京醫(yī)科大學;2016年

9 胡奇;H19內(nèi)源性競爭miR-130a-3p調(diào)控S0X4影響膠質(zhì)瘤EMT進程的機制研究[D];南京醫(yī)科大學;2016年

10 李杰;KPNA2通過調(diào)節(jié)c-myc促進膠質(zhì)瘤糖酵解代謝重編程的研究[D];山東大學;2018年

本文編號：2772748