【摘要】：研究背景在所有原發(fā)惡性腦腫瘤中,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Glioblastoma multiforme,GBM,WHO IV)約占45-50%。盡管采取最大安全范圍手術(shù)切除,輔以放射治療及替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)為主的化療,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的中位生存期也僅為12-15個月。腫瘤細(xì)胞向周圍腦組織彌漫浸潤及快速增殖是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤預(yù)后不良及復(fù)發(fā)的重要原因。雖然研究表明,腦內(nèi)特殊的細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)造、細(xì)胞黏附相關(guān)表面受體以及侵襲細(xì)胞中多種信號通路的激活是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤浸潤侵襲的主要病理基礎(chǔ),但尚無可靠手段能夠有效逆轉(zhuǎn)這些異常改變。表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)是腫瘤惡性增殖方面的代表性治療靶點(diǎn)。然而,針對EGFR的小分子抑制劑,如吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib),依然無法顯著延長膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的無進(jìn)展生存期。針對熱休克蛋白家族及細(xì)胞周期蛋白等靶點(diǎn)的抗增殖藥物的治療效果尚有待評估。由此可見,仍需繼續(xù)探索膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖及侵襲遷移的內(nèi)部機(jī)制,以求通過新方法、新理念改變其治療窘境。研究表明,高爾基體相關(guān)蛋白可參與調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的惡性進(jìn)展。例如,高爾基體磷酸化蛋白3(Golgi phosphoprotein 3,GOLPH3)異常高表達(dá)顯著促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖、侵襲遷移并預(yù)示患者預(yù)后不良。高爾基體膜蛋白11(Golgi membrane protein 1,GOLM1),又名GOLPH2或GP73,是位于高爾基體順面及中間膜囊的高度磷酸化蛋白。GOLM1主要參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白合成后修飾并協(xié)助高爾基體完成蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)與分泌。近年來,GOLM1在人類腫瘤中的作用被逐漸揭示。據(jù)文獻(xiàn)報道,GOLM1能夠作為癌基因促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖、侵襲遷移,且己被確定為肝癌的血清學(xué)診斷標(biāo)志物。此外,GOLM1還與前列腺癌、黑色素瘤、胃癌、食管癌等多種人類常見腫瘤的惡性進(jìn)展密切相關(guān)。然而,GOLM1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖及侵襲遷移中的作用仍有待闡明。對腫瘤基因圖譜(The Cancer Genome Atlas,TCGA)內(nèi)的大量膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病例進(jìn)行基因聚類分析發(fā)現(xiàn),膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可以依據(jù)特異性的分子標(biāo)志物分為4個亞型,包括經(jīng)典型、間充質(zhì)型、前神經(jīng)元型、神經(jīng)元型。該研究為以分子分型為導(dǎo)向的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤個性化治療奠定了基礎(chǔ)。作為前神經(jīng)元型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分子標(biāo)志物,血小板衍生生長因子受體α(Platelet-derived growth factor receptor α,PDGFRα)及其配體血小板衍生生長因子A(Platelet-derived growth factor subunit A,PDGFA)可通過自分泌和旁分泌兩種途徑促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤惡性進(jìn)展。在肝癌細(xì)胞系Huh7中的一項研究表明,PDGF能夠刺激GOLMl的表達(dá),而GOLM1作為關(guān)鍵蛋白參與PDGF對下游效應(yīng)分子的調(diào)控。然而,GOLM1與PDGFA/PDGFRα在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的相互關(guān)系以及GOLM1在前神經(jīng)元型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的潛在治療意義仍不明確�；谝陨涎芯楷F(xiàn)狀,本課題擬通過qRT-PCR、Western blot、免疫組化、免疫熒光、慢病毒轉(zhuǎn)染、EdU、CCK-8、3D腫瘤球體侵襲實(shí)驗(yàn)、腫瘤相關(guān)磷酸激酶抗體芯片、裸鼠顱內(nèi)及皮下腫瘤模型等技術(shù),探討GOLMl在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的功能及機(jī)制,明確GOLM1與PDGFA/PDGFRα信號通路間的相互關(guān)系,進(jìn)而為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療提供新的理論依據(jù)。第一部分GOLM1在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及亞細(xì)胞定位目的檢測GOLMl在正常腦組織、膠質(zhì)瘤組織、正常人星形膠質(zhì)細(xì)胞(Normal human astrocyte,NHA)及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中的表達(dá)水平,初步分析GOLM1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中的分布。方法1.使用qRT-PCR、免疫組化、Western blot,分析正常腦組織、不同級別膠質(zhì)瘤組織中GOLM1的表達(dá)。2.使用qRT-PCR和Western blot,檢測NHA和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系(U87MG、U251、A172)中 GOLM1 的表達(dá)。3.使用免疫熒光及細(xì)胞骨架染色,觀察GOLM1在U87MG和U251細(xì)胞中的分布。結(jié)果1.GOLM1在膠質(zhì)瘤組織中呈病理級別依賴性升高。qRT-PCR、免疫組化及Western blot結(jié)果表明,GOLM1在正常腦組織中的表達(dá)普遍較低,在低級別膠質(zhì)瘤組織(WHO Ⅱ)和高級別膠質(zhì)瘤組織(WHO Ⅲ-)中依次升高。2.GOLM1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞核周圍集中表達(dá)。qRT-PCR及Western blot檢測結(jié)果顯示,U251和A172細(xì)胞中GOLM1的表達(dá)明顯高于NHA和U87MG細(xì)胞。免疫熒光及細(xì)胞骨架染色發(fā)現(xiàn),U87MG和U251細(xì)胞的GOLM1蛋白主要分布于細(xì)胞核周圍胞漿中,這與高爾基體在多種細(xì)胞中的定位相符。結(jié)論1.GOLM1在膠質(zhì)瘤組織中呈病理級別相關(guān)性表達(dá)升高。2.GOLM1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中呈核周胞漿表達(dá)。第二部分GOLM1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖與侵襲遷移中的作用及機(jī)制目的探究GOLM1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖與侵襲遷移中的作用及內(nèi)在機(jī)制。方法1.利用EdU、CCK-8(Cell Counting Kit-8)細(xì)胞活力檢測實(shí)驗(yàn)、克隆形成實(shí)驗(yàn),檢測敲減或過表達(dá)GOLM1后膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖的改變。2.利用Transwell實(shí)驗(yàn),檢測敲減或過表達(dá)GOLM1后膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞侵襲遷移的改變。3.利用CCK-8和3D腫瘤球體侵襲實(shí)驗(yàn),檢測敲減GOLM1后原代細(xì)胞P3#GBM增殖和侵襲的改變。4.利用裸鼠顱內(nèi)原位及皮下種植瘤模型,驗(yàn)證GOLM1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖及侵襲中的意義。5.利用磷酸激酶抗體芯片及Western blot,探究GOLM1促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖及侵襲遷移的分子通路。6.利用CCK-8、EdU、Transwell實(shí)驗(yàn),探究AKT磷酸化在GOLM1所促進(jìn)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤惡性行為中的意義。結(jié)果1.敲減GOLM1抑制U251和A172細(xì)胞增殖和侵襲遷移。qRT-PCR及Western blot結(jié)果顯示,整合GOLM1 短發(fā)卡RNA(Short hairpin RNA,shRNA)的慢病毒能在U251和A172細(xì)胞中高效下調(diào)GOLM1。EdU、CCK-8及克隆形成實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,敲減GOLM1能夠明顯抑制U251和A172細(xì)胞增殖。此外,我們在光鏡下發(fā)現(xiàn),敲減GOLM1引起U251和A172的細(xì)胞形態(tài)由長梭形向短圓形改變,提示細(xì)胞運(yùn)動能力改變的可能性。Transwell實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí),敲減GOLM1可顯著抑制U251和A172細(xì)胞侵襲、遷移。2.敲減GOLM1抑制U251源性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)展。顱內(nèi)模型研究表明,GOLM1敲減組小鼠生存期較對照組明顯延長,而腫瘤大小及微侵襲灶數(shù)量均低于對照組。人源細(xì)胞標(biāo)志物TRA1-85/CD147免疫熒光發(fā)現(xiàn),正常腦組織中的微侵襲灶均來源于腫瘤核心團(tuán)塊,說明敲減GOLM1抑制核心區(qū)域腫瘤細(xì)胞向周圍組織浸潤。免疫組化結(jié)果顯示,GOLM1敲減組小鼠腫瘤組織中Ki-67的表達(dá)明顯低于對照組。此外,我們在皮下腫瘤模型中發(fā)現(xiàn),GOLM1敲減組小鼠腫瘤體積、重量均顯著低于對照組,初步表明敲減GOLM1能抑制U251源性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)展。3.敲減GOLM1抑制P3#GBM細(xì)胞增殖與侵襲。CCK-8、3D腫瘤球體侵襲實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明,敲減GOLM1顯著抑制P3#GBM細(xì)胞增殖與侵襲。在顱內(nèi)模型中,GOLM1敲減組小鼠術(shù)后生存期較對照組明顯延長,而腫瘤生長與侵襲均受到明顯抑制。在皮下模型中,GOLM1敲減組小鼠腫瘤的體積和重量普遍低于對照組,提示敲減GOLM1顯著抑制P3#GBM源性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)展。4.過表達(dá)GOLM1促進(jìn)U87MG細(xì)胞增殖和侵襲遷移。qRT-PCR及Western blot結(jié)果顯示,整合GOLM1過表達(dá)質(zhì)粒的慢病毒能夠在U87MG細(xì)胞中顯著上調(diào)GOLM1。EdU、CCK-8、克隆形成實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,過表達(dá)GOLM1顯著促進(jìn)U87MG細(xì)胞增殖。光鏡下,與對照組相比,過表達(dá)GOLM1的U87MG細(xì)胞形態(tài)較狹長且與周圍細(xì)胞連接更為緊密。Transwell實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明,上調(diào)GOLM1顯著增強(qiáng)U87MG細(xì)胞的侵襲遷移。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,過表達(dá)GOLM1能夠明顯縮短荷瘤鼠生存期并促進(jìn)顱內(nèi)腫瘤生長與侵襲。與此相符地,過表達(dá)GOLM1組小鼠皮下腫瘤體積與重量均明顯高于對照組,表明上調(diào)GOLM1能夠加速U87MG源性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)展。5.GOLM1通過激活A(yù)KT促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖及侵襲遷移。腫瘤相關(guān)磷酸激酶抗體芯片結(jié)果發(fā)現(xiàn),敲減GOLM1能夠引起多種腫瘤相關(guān)激酶磷酸化的改變。根據(jù)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的重要性及后續(xù)Western blot檢測結(jié)果,我們推測AKT磷酸化是GOLM1促癌的潛在驅(qū)動力。此外,AKT下游蛋白與GOLM1在表達(dá)水平上具有一致性。AKT磷酸化抑制劑MK-2206能夠在較大程度逆轉(zhuǎn)GOLM1過表達(dá)所致的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖和侵襲遷移,提示AKT激活在GOLM1促癌過程中扮演關(guān)鍵角色。結(jié)論GOLM1能夠激活A(yù)KT促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖與侵襲遷移。第三部分膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中GOLM1與PDGFA/PDGFRα信號通路的相互關(guān)系目的揭示GOLM1與PDGFRα的關(guān)聯(lián),探究PDGFA/PDGFRα對GOLM1的調(diào)控,發(fā)掘GOLM1在PDGFA/PDGFRα介導(dǎo)下游信號通路激活及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤惡性行為中的潛在作用。方法1.借助TCGA及Rembrandt數(shù)據(jù)庫,探究GOLM1在不同亞型膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及其與PDGFRα的關(guān)聯(lián)。2.應(yīng)用免疫組化,在本單位標(biāo)本庫中的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本中探究GOLM1與p-PDGFRα的關(guān)聯(lián)。3.應(yīng)用 qRT-PCR、免疫熒光、Western blot,探究PDGFA/PDGFRαa對GOLM1的調(diào)控。4.應(yīng)用 EdU、Transwell實(shí)驗(yàn)、Western blot,探究GOLM1 在PDGFA/PDGFRαa信號通路中的作用。結(jié)果1.GOLM1與PDGFRα的表達(dá)和激活相關(guān)。分析TCGA中不同亞型的膠質(zhì)瘤病例發(fā)現(xiàn),GOLM1在前神經(jīng)元型膠質(zhì)瘤中的表達(dá)最高。而后,我們在TCGA、Rembrandt數(shù)據(jù)庫膠質(zhì)瘤樣本中發(fā)現(xiàn),GOLM1與PDGFRα的表達(dá)呈正相關(guān)。此外,對本單位標(biāo)本庫中的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本進(jìn)行免疫組化發(fā)現(xiàn),GOLM1與p-PDGFRα的表達(dá)同樣正相關(guān),提示GOLM1的表達(dá)可能與PDGFRa的磷酸化激活有關(guān),進(jìn)一步揭示GOLM1與前神經(jīng)元型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤存在潛在關(guān)聯(lián)。2.PDGFA/PDGFRa參與調(diào)控A172細(xì)胞中GOLM1的表達(dá)。我們首先通過Western blot測試U251和A172細(xì)胞對外源性PDGFA刺激的反應(yīng)性。接受等劑量PDGFA刺激后,A172細(xì)胞中p-PDGFRα的上調(diào)顯著高于U251細(xì)胞。而后,我們通過qRT-PCR、免疫熒光、Western blot檢測發(fā)現(xiàn),在A172細(xì)胞中,外源性PDGFA能夠在mRNA、蛋白水平上調(diào)GOLM1,且呈濃度依賴性。PDGFRα自磷酸化抑制劑AG1296能較大程度地阻斷PDGFA對GOLM1的誘導(dǎo),提示GOLM1的刺激上調(diào)依賴于PDGFRα的激活。3.GOLM1是PDGFA/PDGFRα信號調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤惡性行為的關(guān)鍵蛋白。EdU及Transwell實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,外源性PDGFA能夠顯著增強(qiáng)A172細(xì)胞的增殖及侵襲遷移能力,而這種刺激作用在敲減GOLM1后則變得較為微弱。Western blot結(jié)果表明,敲減GOLM1能夠部分破壞PDGFA/PDGFRα信號通路對下游效應(yīng)分子的激活,提示GOLM1可能是PDGFA/PDGFRα信號傳導(dǎo)過程中的關(guān)鍵蛋白。結(jié)論1.GOLM1與膠質(zhì)瘤組織中PDGFRαa的表達(dá)和激活相關(guān)。2.PDGFA/PDGFRα參與誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中GOLM1的表達(dá)。3.GOLM1在PDGFA/PDGFRα介導(dǎo)的下游效應(yīng)分子激活、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖及侵襲遷移中具有重要作用。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R739.4
【圖文】：

Ｕ８７ＭＧ邐Ｕ２５１逡逑圖１－２．邋ＧＯＬＭｌ在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞核周圍集中表達(dá)。使用ｑＲＴ－ＰＣＲ邋（Ａ）和逡逑Ｗｅｓｔｅｒｎ邋ｂｌｏｔ（Ｂ）檢測邋ＮＨＡ、Ｕ８７ＭＧ、Ａ１７２、Ｕ２５１邋細(xì)胞中邋ＧＯＬＭｌ邋的表達(dá)。（Ｃ）逡逑Ｕ８７ＭＧ、Ｕ２５１細(xì)胞中ＧＯＬＭ１免疫熒光及細(xì)胞骨架染色的典型圖。ＧＯＬＭ１被逡逑３７逡逑

邐ＷＨＯ邋ＩＶ逡逑ｉｒ；；邋－邋？逡逑圖１－１．邋ＧＯＬＭｌ在膠質(zhì)瘤組織中呈病理級別依賴性升氋。（Ａ）使用ｑＲＴ－ＰＣＲ檢逡逑測正常腦組織、膠質(zhì)瘤組織中ＧＯＬＭ１的表達(dá)水平。（Ｂ）對正常腦組織、膠質(zhì)瘤逡逑組織中的ＧＯＬＭ１進(jìn)行免疫組化染色的典型圖。比例尺為２０0ｎｍ。（Ｃ）免疫組化逡逑染色評分統(tǒng)計圖。（＊＊Ｐ＜邋０．０１，＊＊＊Ｐ＜邋０．００１）逡逑Ａ邋５１邐Ｂ逡逑ＧＯＬＭ１逡逑■邋■邋邐逡逑１邋１＂邋ｒ￣１邋ｎ＾ｌ邐ＧＡＰＤＨ邋ＭＰ邋ｍｔｍ邋＿■＿＞逡逑Ｃ邋魯ｗｎ邐Ｗ邐魯ＤＡＰ丨逡逑Ｕ８７ＭＧ邐Ｕ２５１逡逑圖１－２．邋ＧＯＬＭｌ在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞核周圍集中表達(dá)。使用ｑＲＴ－ＰＣＲ邋（Ａ）和逡逑Ｗｅｓｔｅｒｎ邋ｂｌｏｔ（Ｂ）檢測邋ＮＨＡ、Ｕ８７ＭＧ、Ａ１７２、Ｕ２５１邋細(xì)胞中邋ＧＯＬＭｌ邋的表達(dá)。（Ｃ）逡逑Ｕ８７ＭＧ、Ｕ２５１細(xì)胞中ＧＯＬＭ１免疫熒光及細(xì)胞骨架染色的典型圖。ＧＯＬＭ１被逡逑３７逡逑

Ｕ８７ＭＧ邐Ｕ２５１逡逑圖１－２．邋ＧＯＬＭｌ在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞核周圍集中表達(dá)。使用ｑＲＴ－ＰＣＲ邋（Ａ）和逡逑Ｗｅｓｔｅｒｎ邋ｂｌｏｔ（Ｂ）檢測邋ＮＨＡ、Ｕ８７ＭＧ、Ａ１７２、Ｕ２５１邋細(xì)胞中邋ＧＯＬＭｌ邋的表達(dá)。（Ｃ）逡逑Ｕ８７ＭＧ、Ｕ２５１細(xì)胞中ＧＯＬＭ１免疫熒光及細(xì)胞骨架染色的典型圖。ＧＯＬＭ１被逡逑３７逡逑

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1 煒聞;Avastin獲準(zhǔn)用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報;2009年

2 谷文;FDA批準(zhǔn)Avastin 用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[N];中國醫(yī)藥報;2009年

3 匡遠(yuǎn)深;治療首次術(shù)后腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 放化療同步優(yōu)于單純放療[N];中國醫(yī)藥報;2008年

4 吳劍鵬;南方醫(yī)院牽手多家醫(yī)院聯(lián)合開展膠質(zhì)母細(xì)胞瘤研究[N];科技日報;2014年

5 Tracy Staton 編譯 石軍;羅氏公開數(shù)據(jù)證“有效”[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報;2014年

6 鄭敏　講述 本報記者 屠春技 通訊員 陸虹 整理;樓若林：永遠(yuǎn)是庭上最有準(zhǔn)備的那一個[N];檢察日報;2011年

7 洪敏;細(xì)胞凋亡研究引人關(guān)注[N];中國醫(yī)藥報;2008年

8 劉霞;美開發(fā)出專攻致命腦癌的“設(shè)計蛋白”[N];科技日報;2010年

9 李艷;禮來腫瘤新藥獲批歐美孤兒藥資格[N];光明日報;2006年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 鄭茂華;膠質(zhì)母細(xì)胞瘤證據(jù)質(zhì)量評價及分子標(biāo)記物研究[D];蘭州大學(xué);2019年

2 徐然;高爾基體膜蛋白GOLM1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤惡性生物學(xué)行為中的作用及機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2019年

3 王迅;天然植物化合物土木香內(nèi)酯對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤抑制作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2018年

4 王洪祥;膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中WDR1的作用機(jī)制及易感相關(guān)性研究[D];中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué);2018年

5 徐寧波;長鏈非編碼RNA AC003092.1通過miR-195/TFPI2信號通路調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤替莫唑胺耐藥的機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

6 侯建兵;CSN6在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖和轉(zhuǎn)移中的作用及其機(jī)制研究[D];西南大學(xué);2018年

7 方川;人腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤PDX模型的建立及應(yīng)用[D];天津醫(yī)科大學(xué);2018年

8 李宏宇;膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的位置和側(cè)別與臨床特性關(guān)系的研究分析[D];浙江大學(xué);2018年

9 展曉紅;miR-16通過調(diào)控Wip1-ATM-p53信號通路抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長[D];山東大學(xué);2018年

10 邢亞洲;手術(shù)切除對初發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤預(yù)后影響的研究[D];鄭州大學(xué);2017年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 陳立久;膠質(zhì)母細(xì)胞瘤手術(shù)切除程度與患者生存預(yù)后的相關(guān)性分析[D];南京醫(yī)科大學(xué);2019年

2 馮俊;南蛇藤提取物對人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U251細(xì)胞凋亡影響的研究[D];揚(yáng)州大學(xué);2018年

3 丁小鵬;雙特異性磷酸酶-2介導(dǎo)姜黃素對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的作用及機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2016年

4 程方;雙載納米膠束抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞體外研究[D];河南大學(xué);2018年

5 李梅;Stupp方案結(jié)合多種藥物在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中干預(yù)效果的系統(tǒng)評價[D];華北理工大學(xué);2018年

6 張磊;成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤手術(shù)治療發(fā)展現(xiàn)狀與進(jìn)展[D];河北醫(yī)科大學(xué);2018年

7 鄧慶;轉(zhuǎn)錄因子PHF19調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究[D];西南大學(xué);2018年

8 張蕊;組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖和自噬的影響及其機(jī)制研究[D];西南大學(xué);2018年

9 王陳剛;膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)模式與室管膜下區(qū)關(guān)系研究[D];濟(jì)南大學(xué);2018年

10 王鵬;TMZ和miR-505聯(lián)合通過調(diào)節(jié)WNT7B/Wnt/β-catenin信號通路抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)展[D];天津醫(yī)科大學(xué);2018年

本文編號：2768862