【摘要】：目的:錳可以通過(guò)多種途徑進(jìn)入人體并在體內(nèi)蓄積,產(chǎn)生進(jìn)行性、持久性的神經(jīng)毒性作用,稱(chēng)為錳中毒。錳中毒早期為類(lèi)神經(jīng)征和自主神經(jīng)功能障礙,繼續(xù)進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)錐體外系神經(jīng)損害,其與帕金森病(PD)無(wú)論是在臨床表現(xiàn)還是在神經(jīng)病理方面都有著一定的相似性。錳中毒發(fā)展到晚期病程遷延且不可逆轉(zhuǎn)。因此發(fā)現(xiàn)疾病特異性的早期診斷標(biāo)志物,獲得早期診斷及治療,具有重大的經(jīng)濟(jì)及社會(huì)效益。本課題旨在篩選錳中毒性帕金森綜合征病人血漿中特異表達(dá)的microRNA(miRNA),探索血漿miRNA作為錳中毒性帕金森綜合征早期生物標(biāo)志物的診斷價(jià)值。方法:收集錳中毒性帕金森綜合征組、輕度錳中毒組、帕金森病組和健康對(duì)照組的外周血miRNA進(jìn)行深度測(cè)序并篩選出差異表達(dá)的miRNA;再利用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(qRT-PCR)驗(yàn)證其表達(dá)水平。對(duì)差異表達(dá)的miRNA結(jié)合生物信息學(xué)分析探討其功能。結(jié)果:通過(guò)高通量測(cè)序技術(shù)平均每個(gè)樣本測(cè)得15182448個(gè)Raw Data,經(jīng)過(guò)去除低質(zhì)量、含有過(guò)短和Poly-A的序列后每個(gè)樣本共得到平均為14459404個(gè)clean Data。錳中毒性帕金森綜合征組和正常對(duì)照組有222個(gè)miRNAs表達(dá)存在顯著差異,輕度錳中毒組與正常對(duì)照組有462個(gè)miRNAs表達(dá)存在顯著差異,帕金森病組與正常對(duì)照組有204個(gè)miRNAs表達(dá)存在顯著差異(|log_2 FC|1.0,P0.05)。錳中毒性帕金森綜合征組與輕度錳中毒組有71個(gè)相同的miRNAs顯著上調(diào),對(duì)其中miR-3120、miR-301b、miR-370、miR-21等被預(yù)測(cè)并驗(yàn)證調(diào)控分子伴侶介導(dǎo)自噬途徑中關(guān)鍵蛋白HSP70、HSP40、LAMP-2A的4個(gè)miRNA進(jìn)行后續(xù)qRT-PCR驗(yàn)證。結(jié)果提示miR-3120、miR-301b、miR-21在輕度錳中毒組較正常對(duì)照組表達(dá)顯著上調(diào),miR-370在兩組間表達(dá)無(wú)差異;miR-3120在輕度錳中毒組較帕金森病組表達(dá)顯著上調(diào),miR-301b、miR-21、miR-370在兩組間表達(dá)無(wú)差異;以上4種miRNA在錳中毒性帕金森綜合征組與輕度錳中毒組組間表達(dá)無(wú)顯著差異;miR-3120、miR-370、miR-21在帕金森病組較正常對(duì)照組無(wú)顯著差異,miR-301b在帕金森病組較正常組顯著下調(diào)(P0.05)。結(jié)論:(1)錳中毒性帕金森綜合征與帕金森病有著不同的外周血漿miRNA表達(dá)譜;(2)慢性錳暴露可以引起靶向HSP70的miR-3120和miR-301b、LAMP-2A的miR-21表達(dá)顯著上調(diào),從而導(dǎo)致異常聚集的蛋白轉(zhuǎn)化及降解受損,可能是錳中毒的主要發(fā)病機(jī)制;(3)miR-3120有望成為鑒別錳中毒性帕金森綜合征與原發(fā)性帕金森病的早期特異性生物標(biāo)志物。
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R742.5
【圖文】：

miRNA文庫(kù)構(gòu)建示意圖

3-1 各組間顯著差異表達(dá) miRNA 聚類(lèi)熱圖：（a）錳中毒性帕金森綜合征與正常對(duì)照組；（毒組與正常對(duì)照組；（c）帕金森病組與正常對(duì)照組。.3-1 Heat map are shown clustering the differentially expressed miRNAs: miRNAs from plasmnganese-induced Parkinsonism patients（b）mild manganismus patients（c）PD patients wi

圖 3-2 錳中毒帕金森綜合征組 vs 正常組測(cè)序結(jié)果中顯著差異的前 15 個(gè) miRNAFig.3-2 The top fifteen with the most significant difference miRNAs from plasma of manganese-inParkinsonism patients with healthy controls.

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本文編號(hào)：2768387