【摘要】：背景膠質(zhì)瘤約占顱內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤的80%,其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Glioblastoma multiforme,GBM)的惡性度最高。盡管近些年來(lái)化療藥物的研發(fā)取得重大進(jìn)展。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療方案仍以手術(shù)切除聯(lián)合放化療為主。由于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有惡性侵襲、快速增殖和血管增生等特點(diǎn),膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的中位生存期只有14個(gè)月左右。G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor,GPCR)是種類(lèi)最多的一類(lèi)受體超家族,以6次跨膜螺旋結(jié)構(gòu)為特征,介導(dǎo)多種配體,與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。G蛋白偶聯(lián)受體激酶(G-protein-coupled receptor kinases,GRKs)屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶家族,通過(guò)磷酸化作用結(jié)合并激活G蛋白偶聯(lián)受體,導(dǎo)致其脫敏。根據(jù)其序列同源性,人們將7個(gè)GRK亞型(GRK1-7)分為3組。GRK1亞家族包括GRK1和GRK7,GRK2亞家族,包括GRK2和GRK3;以及GRK4亞家族包括GRK4,GRK5和GRK6。GRK1和GRK7主要分布于視網(wǎng)膜,介導(dǎo)光感傳導(dǎo)。GRK2、3、5、6分布廣泛,在心、腦、肺和腎等組織均有表達(dá)。GRK4分布較局限,主要存在于睪丸,可使精子表面GPCR磷酸化。在腦組織部分區(qū)域以及腎臟也有少量的GRK4表達(dá)。研究顯示GRK家族成員的表達(dá)和活性在多種病理過(guò)程中發(fā)生了改變。這其中,GRK5是被研究最多的成員之一。GRK5既可通過(guò)使GPCR或非GPCR受體(PDGFR、PGE2R、TSH)脫敏的機(jī)制抑制腫瘤進(jìn)展,又可以通過(guò)作用于非受體底物(NPM1、AUKA、p53)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。GRK5在不同的組織分布及亞細(xì)胞定位可能表現(xiàn)出不同的激酶活性。值得注意的是,在包括膠質(zhì)瘤在內(nèi)的許多腫瘤中,都存在10號(hào)染色體q24區(qū)域的染色體易位,提示該區(qū)域基因改變可能與腫瘤發(fā)生進(jìn)展有關(guān)。由于GRK5恰好位于10號(hào)染色體的q24區(qū)域上,提示GRK5表達(dá)變化可能與膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。但目前GRK5在膠質(zhì)瘤方面的研究很少。核轉(zhuǎn)錄因子-κB家族(nuclear factor-kappa B,NF-κB)的各轉(zhuǎn)錄因子在人體各組織內(nèi)廣泛表達(dá),可以調(diào)節(jié)腫瘤的細(xì)胞進(jìn)展,細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡。最近有研究顯示,NF-κB可以調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分泌。抑制NF-κB通路可導(dǎo)致IL8,IL6,CCL2,IL-1β和CXCL14等細(xì)胞因子/趨化因子的下調(diào),進(jìn)而抑制與他們有關(guān)的通路。GRK5是NF-κB信號(hào)通路的重要調(diào)節(jié)基因,可以增強(qiáng)通路的活性。另一方面,p50和p65反過(guò)來(lái)也可以直接與細(xì)胞核中的GRK5 DNA相結(jié)合,從而上調(diào)GRK5水平。那么GRK5與NF-κB信號(hào)通路的相互作用在膠質(zhì)瘤中是否存在?對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生物學(xué)活性是否產(chǎn)生影響?目前尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)報(bào)道。這也促使我們?nèi)ヌ骄縂RK5表達(dá)與NF-κB信號(hào)通路在膠質(zhì)瘤中的作用。本研究首先從膠質(zhì)瘤細(xì)胞系和臨床組織標(biāo)本中GRK5及腫瘤相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)、分布特點(diǎn)和亞細(xì)胞定位入手,發(fā)現(xiàn)GRK5的“癌基因”屬性;然后建立GRK5 knockdown穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系,通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究GRK5表達(dá)下調(diào)對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生物學(xué)活性的影響;最后探討GRK5-NF-κB信號(hào)通路在膠質(zhì)瘤中的生物學(xué)功能及調(diào)控機(jī)制。以期通過(guò)上述研究獲得對(duì)GRK5在膠質(zhì)瘤中的生物學(xué)功能和作用機(jī)理的新認(rèn)識(shí),為揭示膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)展的分子機(jī)制提供新思路,以及針對(duì)GRK5-NF-KB信號(hào)通路的膠質(zhì)瘤早期診斷和靶向藥物研發(fā)提供新目標(biāo)。目的第一部分:GRK5在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)與定位1.不同病理級(jí)別膠質(zhì)瘤組織中GRK5的表達(dá)情況;2.GRK5在膠質(zhì)瘤組織中的亞細(xì)胞定位及分布特點(diǎn);3.GRK5與膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的關(guān)系。第二部分:膠質(zhì)瘤中GRK5的功能研究及GRK5-NF-KB信號(hào)通路的內(nèi)在關(guān)系1.GRK5在膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中的表達(dá)及GRK5 konckdown(簡(jiǎn)稱(chēng)GRK5-kd)穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系的建立;2.體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究GRK5對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生物學(xué)活性(包括增殖、遷移、侵襲和凋亡等)的影響;3.研究GRK5與NF-κB信號(hào)通路在膠質(zhì)瘤中的相互關(guān)系,以及對(duì)NF-κB下游產(chǎn)物的影響。方法第一部分:GRK5在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)與定位1.通過(guò)免疫印跡、real-time PCR和免疫組化檢測(cè)10例正常腦組織和1 10例不同病理級(jí)別的膠質(zhì)瘤組織中GRK5的表達(dá)水平的差異;2.通過(guò)免疫組化、免疫熒光觀(guān)察分析不同級(jí)別膠質(zhì)瘤組織中GRK5的亞細(xì)胞定位、分布特點(diǎn)以及與腫瘤血管的關(guān)系;3.通過(guò)免疫熒光雙重染色觀(guān)察GRK5與腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物CD133的共表達(dá)。第二部分:膠質(zhì)瘤中GRK5的功能研究及GRK5-NF-κB信號(hào)通路的內(nèi)在關(guān)系1.通過(guò)免疫印跡和real-time PCR檢測(cè)U87、U251和T98G三種細(xì)胞系中GRK5表達(dá)水平的差異,篩選出適宜后續(xù)功能實(shí)驗(yàn)的最佳細(xì)胞系。2.建立慢病毒包裝的GRK5-kd和GRK5-NC的穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系,利用CCK-8法、劃痕實(shí)驗(yàn)和Matrigel侵襲實(shí)驗(yàn)和流式細(xì)胞儀等方法,用以檢測(cè)各組細(xì)胞的增殖、遷移,侵襲和凋亡等細(xì)胞生物學(xué)活性的變化,通過(guò)建立裸鼠移植瘤模型研究體內(nèi)環(huán)境下GRK5表達(dá)變化對(duì)膠質(zhì)瘤增殖的影響。3.利用GRK5 knockdown和NF-κB刺激劑PMA(佛波醇酯)的介入,通過(guò)免疫印跡法檢測(cè)GRK5與NF-κB相關(guān)通路蛋白的內(nèi)在關(guān)系。再通過(guò)ELISA試劑盒定量分析GRK5下調(diào)對(duì)NF-κB通路下游細(xì)胞因子/趨化因子的影響。結(jié)果第一部分:GRK5在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)與定位1.qRT-PCR數(shù)據(jù)顯示,與正常腦組織相比,GRK5在膠質(zhì)瘤組織中異常增高,GRK5在高級(jí)別膠質(zhì)瘤(WHOⅢ/Ⅳ)中的表達(dá)水平顯著高于低級(jí)別膠質(zhì)瘤(WHO Ⅱ)。免疫印跡結(jié)果顯示,與正常腦組織相比,GRK5在不同級(jí)別膠質(zhì)瘤組織中蛋白表達(dá)水平升高。級(jí)別越高的膠質(zhì)瘤樣本中GRK5的表達(dá)更高。2.免疫組化顯示GRK5主要集中在細(xì)胞胞漿表達(dá),胞核內(nèi)未見(jiàn)明顯染色。其胞漿富集程度在低級(jí)別膠質(zhì)瘤中相對(duì)較低,染色較淺,而在高級(jí)別膠質(zhì)瘤胞漿中則顯著深染。進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)GRK5的表達(dá)與病理級(jí)別呈正相關(guān)性。通過(guò)將GRK5和Ki-67的表達(dá)分析比較后發(fā)現(xiàn),在膠質(zhì)瘤組織中,GRK5和Ki-67的表達(dá)亦呈正相關(guān)性。3.通過(guò)觀(guān)察分析膠質(zhì)瘤中GRK5和血管標(biāo)記物CD34的表達(dá)后發(fā)現(xiàn),GRK5陽(yáng)性表達(dá)常常定位于腫瘤血管附近,特別是在高級(jí)別膠質(zhì)瘤組織中該現(xiàn)象尤為明顯。相關(guān)性研究顯示膠質(zhì)瘤樣本中GRK5和CD34的表達(dá)呈正相關(guān)。4..免疫熒光雙染結(jié)果顯示,GRK5和腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物CD133在WHO Ⅲ和WHO ⅣⅣ膠質(zhì)瘤中普遍存在共表達(dá),大多數(shù)CD133陽(yáng)性表達(dá)的細(xì)胞可同時(shí)觀(guān)察到GRK5陽(yáng)性表達(dá)。第二部分:膠質(zhì)瘤中GRK5的功能研究及GRK5-NF-κB信號(hào)通路的內(nèi)在關(guān)系1.在膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U87、U251和T98G中,U251細(xì)胞系中的表達(dá)水平相對(duì)最高。因此我們選擇U251細(xì)胞系構(gòu)建慢病毒包裝的GRK5 knockdown(實(shí)驗(yàn)組)和GRK5-NC(空質(zhì)粒對(duì)照組)穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系。2.通過(guò)Transwell實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)GRK5下調(diào)導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞穿膜能力變差;劃痕實(shí)驗(yàn)的結(jié)果則顯示GRK5下調(diào)后膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移速度減慢。3.通過(guò)CCK-8實(shí)驗(yàn)檢測(cè)在體外環(huán)境下組間膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖能力的變化。結(jié)果顯示,GRK5下調(diào)后腫瘤細(xì)胞的增殖能力顯著降低。為進(jìn)一步檢測(cè)GRK5下調(diào)對(duì)模擬體內(nèi)環(huán)境下膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖的影響,我們建立了裸鼠皮下移植瘤模型。皮下注射膠質(zhì)瘤細(xì)胞后,每只小鼠均形成了固態(tài)的皮下移植瘤。移植瘤生長(zhǎng)曲線(xiàn)顯示GRK5下調(diào)后腫瘤在體內(nèi)的生長(zhǎng)速度減慢。GRK5下調(diào)的皮下腫瘤與陰性對(duì)照組和空白對(duì)照組的皮下腫瘤相比,尺寸更小,重量更輕。提示下調(diào)GRK5可抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞在體內(nèi)外的增殖能力。4.通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)分析各組細(xì)胞中的凋亡細(xì)胞數(shù)的變化。Annexin V-PE/7-AAD雙染U251細(xì)胞,流式細(xì)胞儀檢測(cè)磷脂酰絲氨酸的外化。分析結(jié)果顯示:GRK5-KD組的膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡率達(dá)(42.35±3.56)%,明顯多于陰性對(duì)照組(4.45±0.51)%和空白對(duì)照組(2.68±0.3 1)%。Bcl-2具有抑制細(xì)胞凋亡的作用,Bcl-2家族在已知的許多凋亡通路中都發(fā)揮重要作用,通過(guò)免疫印跡實(shí)驗(yàn)檢測(cè)分析各組膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)現(xiàn),GRK5下調(diào)可抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞中Bcl-2的蛋白水平。上述結(jié)果表明GRK5在膠質(zhì)瘤中具有抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。5.利用GRK5 knockdown和NF-κB刺激劑PMA,通過(guò)免疫印跡法檢測(cè)GRK5與NF-κB通路在膠質(zhì)瘤中的相互關(guān)系。研究結(jié)果顯示,PMA處理24h之后,磷酸化IκBα(pIκBα)、p50和p65蛋白表達(dá)上調(diào),GRK5蛋白水平亦隨之升高,提示在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中,NF-κB通路蛋白的活化可上調(diào)GRK5的蛋白水平。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),GRK5的下調(diào)可抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞中pIκBα、p65和p50的表達(dá);重新加入NF-κB刺激劑PMA后,被抑制的pIκBα、p50和p65表達(dá)被上調(diào),此時(shí)預(yù)先knockdown的GRK5蛋白水平也隨之升高。該部分研究表明GRK5和NF-κB信號(hào)通路在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中存在協(xié)同促進(jìn)作用。6.為了進(jìn)一步分析GRK5下調(diào)對(duì)NF-κB下游的細(xì)胞因子/趨化因子的影響,我們挑選了 CCL2,IL6和IL8作為研究對(duì)象。利用ELISA定量分析了 GRK5下調(diào)后膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞基質(zhì)中三種因子的表達(dá)變化。數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示,GRK5下調(diào)后,NF-κB下游的CCL2,IL6和IL8的表達(dá)水平亦隨之降低。而加入NF-κB刺激劑PMA可重新上調(diào)CCL2,IL6和IL8的蛋白水平。結(jié)論第一部分:GRK5在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)與定位1.GRK5在膠質(zhì)瘤組織中異常高表達(dá),并且與膠質(zhì)瘤病理級(jí)別呈正相關(guān)性。2.GRK5可能與膠質(zhì)瘤的血管生成以及維持膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的致瘤潛能有關(guān)。第二部分:膠質(zhì)瘤中GRK5的功能研究及GRK5-NF-KB信號(hào)通路的內(nèi)在關(guān)系1.下調(diào)GRK5表達(dá)可抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力,并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡增加。GRK5在膠質(zhì)瘤的發(fā)病及進(jìn)展中可能發(fā)揮癌基因的作用。2.GRK5與經(jīng)典的腫瘤信號(hào)通路NF-κB在膠質(zhì)瘤中存在協(xié)同促進(jìn)作用。3.下調(diào)GRK5可抑制NF-κB通路的下游細(xì)胞因子/趨化因子的表達(dá)水平。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R739.41
【圖文】：

圖１．實(shí)時(shí)熒光定量ＰＣＲ檢測(cè)高級(jí)別膠質(zhì)瘤（ＷＨＯ邋ＩＩＩ／ＩＶ）和低級(jí)別膠質(zhì)瘤（ＷＨＯ逡逑ＩＩ）中邋ＧＲＫ５邋的邋ｍＲＮＡ邋表達(dá)水平，＊，尸＜０．０５；邋＊＊，尸＜０．０１．逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．邋Ｂｙ邋ｑＲＴ－ＰＣＲ，邋ＧＲＸ５邋ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ邋ｉｎ邋ｌｏｗ邋ｇｒａｄｅ邋ｇｌｉｏｍａｓ邋ｗａｓ邋ｌｏｗｅｒ邋ｔｈａｎ邋ｉｎ逡逑ｈｉｇｈ邋ｇｒａｄｅ邋ｇｌｉｏｍａｓ邋（＊５邋Ｐ＜邋０．０５，邋＊＊，邋Ｐ＜邋０．０１，邋ｃｏｍｐａｒｅｄ邋ｔｏ邋ＮＯＲ）．逡逑ＮＯＲ，ｎｏｒｍａｌ邋ｂｒａｉｎ邋ｔｉｓｓｕｅ；邋ＩＩ，ＷＨＯ邋ＩＩ邋ｇｌｉｏｍａｓ；邋ＩＩＩ，ＷＨＯ邋ＩＩＩ邋ｇｌｉｏｍａｓ邋ａｎｄ邋ＩＶ，ＷＨＯ逡逑ＩＶ邋ｇｌｉｏｍａｓ．逡逑

ＮＯＲ邋ＩＩ邐ＩＩＩ邐ＩＶ逡逑２．邋ＧＲＫ５在不同級(jí)別膠質(zhì)瘤樣本中的蛋白表達(dá)逡逑．免疫印跡法檢測(cè)正常腦組織和ＷＨＯ邋ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ膠質(zhì)瘤樣本中ＧＲＫ５的直方圖顯示ＧＲＫ５蛋白相對(duì)表達(dá)水平，＊＊，戶(hù)＜０．０１。逡逑

圖３．免疫組織化學(xué)法檢測(cè)不同級(jí)別的膠質(zhì)瘤樣本中ＧＲＫ５、Ｋｉ６７和ＣＤ３４的表（放大倍數(shù)，ｘｌ00）逡逑ＧＲＫ５在人膠質(zhì)瘤組織中高表達(dá)，并且與病理級(jí)別呈正相關(guān)性（Ｐ＜邋０．０１，皮爾曼秩和檢驗(yàn)）。此外，ＧＲＫ５和Ｋｉ－６７在膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)（Ｆ＜０．０５，斯

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10 李子超;姜東伯;楊舒雅;王靜;孫元杰;趙國(guó)慶;楊琨;;B細(xì)胞受體相關(guān)蛋白31對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞行為的影響[A];第十一屆全國(guó)免疫學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)摘要匯編[C];2016年

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1 特約記者 李岳冰;中國(guó)膠質(zhì)瘤放療專(zhuān)家共識(shí)發(fā)布[N];健康報(bào);2018年

2 張獻(xiàn)懷　張文;瘤區(qū)埋雷 持續(xù)殺傷[N];健康報(bào);2007年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 孫超;消癌解毒方中有效成分抗腫瘤的作用機(jī)制研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2019年

2 封林森;miR-330-5p靶向ITGA5抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的惡性表型及其機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2019年

3 苗發(fā)安;DKC1在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及其對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的影響及機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2019年

4 張開(kāi)鑫;MiR-940通過(guò)MTHFD2基因影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞的代謝、增殖和侵襲能力及其機(jī)制的研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2019年

5 常成岳;TRIM37在人腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞生物學(xué)影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];山東大學(xué);2019年

6 華實(shí);基于生物信息學(xué)分析高表達(dá)GALNT7和MRC2對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、侵襲性的影響[D];山東大學(xué);2019年

7 高泰弘;LncRNA HSP90AA1-IT1通過(guò)miR-885-5p調(diào)控膠質(zhì)瘤CDK2表達(dá)的機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2019年

8 潘翠翠;MIR-320通過(guò)下調(diào)PBX3表達(dá)抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖[D];山東大學(xué);2019年

9 鄭炎焱;LncRNA-LYPLAL1-2調(diào)控人腦膠質(zhì)瘤的生物學(xué)功能及其分子機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2019年

10 楊洋;G蛋白偶聯(lián)受體激酶5通過(guò)NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生物學(xué)活性[D];山東大學(xué);2019年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 宋亞男;炎癥對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中線(xiàn)粒體生物學(xué)性能的影響[D];鄭州大學(xué);2019年

2 譚呼;膠質(zhì)瘤患者血清MAGE-D4蛋白和抗體的檢測(cè)及臨床意義分析[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2018年

3 鄔慧賢;miR-200a靶向抑制MAGED4及其對(duì)膠質(zhì)瘤遷移侵襲的影響[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2018年

4 王修成;人腦膠質(zhì)瘤組織中IDH-1和MGMT的表達(dá)及相關(guān)性研究[D];鄭州大學(xué);2019年

5 劉暢;膠質(zhì)瘤中啟動(dòng)子甲基化和轉(zhuǎn)錄因子Sp1對(duì)MAGE-D4的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2018年

6 吳明娜;ATF5在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及預(yù)后意義[D];遵義醫(yī)科大學(xué);2019年

7 古禹;Per2基因過(guò)表達(dá)對(duì)U87膠質(zhì)瘤干細(xì)胞放療敏感性影響的研究[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2019年

8 郭忠yN;膠質(zhì)瘤分子標(biāo)志物IDH1、MGMT和Ki-67與預(yù)后關(guān)系的研究[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2019年

9 馬寧飛;導(dǎo)航輔助波譜與病理結(jié)合指導(dǎo)功能區(qū)膠質(zhì)瘤切除及術(shù)后放化療[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2019年

10 仇誠(chéng);MicroRNA-155在膠質(zhì)瘤中的作用及其機(jī)制[D];南京醫(yī)科大學(xué);2019年

本文編號(hào)：2755007