【摘要】：膠質(zhì)瘤作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,不僅發(fā)病率日趨增高,且患者預(yù)后極差,以美國(guó)腦腫瘤中心統(tǒng)計(jì)結(jié)果為例,膠質(zhì)瘤經(jīng)過系統(tǒng)治療后5年以內(nèi)的生存率僅為10～20%。根據(jù)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的分化特征和組織病理學(xué)特征,WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分型有4個(gè)級(jí)別,Ⅰ級(jí)膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后較好。Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤預(yù)后不良,但可以存活很長(zhǎng)時(shí)間。而Ⅲ級(jí),如星形細(xì)胞瘤,又或Ⅳ級(jí)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,均具有分化程度低,高度侵襲且極易復(fù)發(fā),故歸為高級(jí)別膠質(zhì)瘤。除了上述臨床已廣泛應(yīng)用的分類方法,根據(jù)分子病理學(xué)特征能更精確對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生物功能進(jìn)行分類。目前膠質(zhì)瘤的分子病理分型方法主要有美國(guó)TCGA膠質(zhì)瘤四分類法和中國(guó)CGGA,其中CpG島甲基化(CpG island methylation)、EGFRvⅢ擴(kuò)增(EGFRvⅢamplification)、MGMT啟動(dòng)子甲基化(MGMT promotor methylation)、PTEN突變(PTEN mutation)、TP53突變(TP53 mutation)、BRAF融合和突變(BRAF fusion and mutation)等分子指標(biāo)已用于臨床檢測(cè),這些腫瘤的特征性標(biāo)志物雖然可以指導(dǎo)治療并預(yù)測(cè)療效,但其影響生物表型機(jī)制的研究呈碎片化,未能構(gòu)建完整的交通網(wǎng)絡(luò),為了解決這一問題,以高通量微陣列芯片測(cè)序技術(shù)為代表的第二代測(cè)序技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生,改變了以往針對(duì)DNA分子測(cè)序不及時(shí)不全面的問題,單次既可完成數(shù)百萬條序列的完整測(cè)定,由此產(chǎn)生了海量的生物信息學(xué)數(shù)據(jù)成為人類基因組計(jì)劃啟動(dòng)的原始基礎(chǔ)。與此同時(shí),通過交叉利用遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)以及計(jì)算機(jī)編程等多門學(xué)科的技術(shù),針對(duì)海量的數(shù)據(jù)進(jìn)行分類整理,最終發(fā)展出生物信息學(xué)(Bioinformatics),并建立了包括TCGA、KEGG等多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù),用于腫瘤分析標(biāo)志物的篩查,深度解析腫瘤細(xì)胞生物學(xué)功能的作用機(jī)制,服務(wù)于全球科研工作者。TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)由美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院發(fā)起的公共資助項(xiàng)目,是全世界最大規(guī)模的基因工程成果,旨在通過大規(guī)模基因組測(cè)序和多維分析,對(duì)人類腫瘤群體的主要致癌基因進(jìn)行研究和分類,并免費(fèi)向全球腫瘤研究人員提供不同級(jí)別數(shù)據(jù),從經(jīng)過處理的Level 3數(shù)據(jù)(如處理過的基因甲基化的β數(shù)據(jù)),到Level 1未處理的原始數(shù)據(jù)集(如450K甲基化芯片原始數(shù)據(jù)),均可通過官方工具或R軟件、perl軟件等不同方式下載;除了涵蓋mRNA、lncRNA、miRNA以及甲基化等不同類型的表達(dá)數(shù)據(jù)之外,TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)還針對(duì)每一種疾病、每一個(gè)樣本進(jìn)行了嚴(yán)格的隨訪,并整理成完整數(shù)據(jù)集以供查閱。通過綜合分析TCGA內(nèi)表達(dá)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù),可為研究者在篩選研究目標(biāo)基因、進(jìn)行對(duì)照分析、驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果等不同領(lǐng)域提供詳實(shí)可靠的數(shù)據(jù)。KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)由日本京都大學(xué)生物信息中心建立并管理,此數(shù)據(jù)庫(kù)主要涉及基因組破譯方面研究,結(jié)合基因組學(xué)、生物化學(xué)、生物信息學(xué)等方面的研究,把已經(jīng)完成測(cè)序的基因序列與細(xì)胞的生物學(xué)功能進(jìn)行系統(tǒng)關(guān)聯(lián),建立起人類基因表達(dá)調(diào)控的完整網(wǎng)絡(luò)。整個(gè)KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)包含十幾個(gè)不同的子數(shù)據(jù)庫(kù),子數(shù)據(jù)庫(kù)間內(nèi)容相互關(guān)聯(lián)印證,不但包含了幾乎所有的信號(hào)通路的信息,還將信號(hào)通路與所含的每一個(gè)基因、調(diào)控的功能和涉及的疾病集中整合,以圖文并茂的形式展現(xiàn)給研究者,是研究信號(hào)通路相關(guān)信息中最為重要的數(shù)據(jù)庫(kù)。本研究中,通過這TCGA、KEGG和GTEx等多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)膠質(zhì)瘤的相關(guān)信息進(jìn)行進(jìn)行生物信息學(xué)分析,對(duì)特異性表達(dá)基因進(jìn)行大規(guī)模篩查,并深入研究影響基因表達(dá)的機(jī)制,構(gòu)建跨基因、跨通路的表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò),深度解析潛在的抑癌、促癌基因影響膠質(zhì)瘤生物學(xué)功能的機(jī)制,尤其是特定基因或基因集的表達(dá)變化對(duì)信號(hào)通路狀態(tài)或生物表型的影響研究。目的:1.基于生物信息學(xué)方法對(duì)膠質(zhì)瘤中特異性生物標(biāo)志物進(jìn)行大規(guī)模篩查,探索生物信息學(xué)在膠質(zhì)瘤生物功能分析中的應(yīng)用。2.探討GALNT7在膠質(zhì)瘤中的差異性表達(dá)及其對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生物學(xué)功能的影響;3.探討膠質(zhì)瘤中MRC2甲基化水平對(duì)表達(dá)的影響,分析MRC2甲基化水平和mRNA表達(dá)間的調(diào)控關(guān)系,預(yù)測(cè)兩者對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生物學(xué)功能的影響。方法:1.基于R X64 3.4.1軟件下載TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)膠質(zhì)瘤相關(guān)mRNA和Clinical數(shù)據(jù),通過基因差異性表達(dá)分析初步篩選出在膠質(zhì)瘤中呈差異性表達(dá)的目標(biāo)基因:多肽n-乙酰半乳糖基轉(zhuǎn)移酶7(polypeptide N-acetyl galactosaminyl transferase 7,GALNT7)和甘露糖受體C2(mannose receptor C type 2,MRC2)。2.對(duì)GALNT7和MRC2 mRNA表達(dá)量進(jìn)行單因素方差分析和多重比較,檢驗(yàn)GALNT7和MRC2在不同級(jí)別膠質(zhì)瘤和正常腦組織內(nèi)表達(dá)的差異性。3.以TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)GALNT7和MRC2在膠質(zhì)瘤組織內(nèi)的表達(dá)量中位值為標(biāo)準(zhǔn),將GALNT7和MRC2在膠質(zhì)瘤內(nèi)的表達(dá)量分為高、低表達(dá)組,通過t檢驗(yàn)分析GALNT7MRC2 mRNA表達(dá)量的變化與臨床特征的相關(guān)性,同時(shí)采用Kaplan-Meier生存分析探討GALNT7和MRC2表達(dá)量的變化對(duì)無瘤生存期(Disease-Free Survival,DFS)和總體生存期(Overall Survival)間的影響。4.以TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)GALNT7和MRC2表達(dá)的中位值為標(biāo)準(zhǔn),將膠質(zhì)瘤內(nèi)GALNT7和MRC2 mRNA表達(dá)量的數(shù)據(jù)分為高、低表達(dá)組。從分子特征數(shù)據(jù)庫(kù)(Molecular Signatures Database,MsigDB)下載參考集2.cp.kegg.v5.1.symbols.gmt,根據(jù)缺省加權(quán)富集法,隨機(jī)組合的數(shù)量定為1000次,名義P值(Nominal P-values,NOMP)0.05,錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率(False Discovery Rates,FDR)0.25。結(jié)合KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)信號(hào)通路的資料,使用GSEA3.0軟件進(jìn)行基因富集分析。根據(jù)富集分析結(jié)果,探討GALNT7和MRC2高表達(dá)狀態(tài)所激活的信號(hào)通路對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生物學(xué)功能的影響,進(jìn)而深度解析GALNT7和MRC2差異性表達(dá)對(duì)膠質(zhì)瘤預(yù)后的影響機(jī)制。5.聯(lián)合分析TCGA 數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)GBM和LGG的Illumina Human Methylation 450 BeaChip數(shù)據(jù)和mRNA Counts數(shù)據(jù),分析基因甲基化和表達(dá)之間的關(guān)系,最終確定以MRC2甲基化及其啟動(dòng)子(Promoter)區(qū)域和第一內(nèi)含子(First intron,Intron 1)區(qū)域內(nèi)位點(diǎn)甲基化作為研究目標(biāo),并結(jié)合TCGA內(nèi)GBM和LGG的Clinical數(shù)據(jù),整體分析MRC2甲基化和位點(diǎn)甲基化水平對(duì)mRNA表達(dá)和生存期的影響。6.通過臨床手術(shù)收集樣本,包括膠質(zhì)瘤Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)腫瘤組織以及正常腦組織,同時(shí)培養(yǎng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞株U373和A172。所有臨床樣本經(jīng)HE染色后,在電鏡下根據(jù)病理學(xué)特征進(jìn)行分級(jí);以正常腦組織作為對(duì)照組,行免疫組化實(shí)驗(yàn)和Western Blot實(shí)驗(yàn),觀察GALNT7和MRC2在正常腦組織、不同級(jí)別膠質(zhì)瘤和膠質(zhì)瘤細(xì)胞株中表達(dá)的情況。結(jié)果:1.通過差異性表達(dá)分析TCGA內(nèi)膠質(zhì)瘤mRNA表達(dá)數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)GALNT7和MRC2在膠質(zhì)瘤中均呈高表達(dá),且表達(dá)量在GBM中表達(dá)最高,LGG中次之,正常腦組織中最少(P0.05);臨床相關(guān)性分析提示性別對(duì)GALNT7表達(dá)水平無影響(P=0.82),年齡、腫瘤分級(jí)均影響其表達(dá),且和生存狀態(tài)相關(guān)(P0.05);MRC2表達(dá)水平與性別無關(guān)(P=0.516),但與年齡、腫瘤分級(jí)和生存狀態(tài)有關(guān)(P0.05);GALNT7和MRC2高表達(dá)的膠質(zhì)瘤患者的DFS和OS 比低表達(dá)的膠質(zhì)瘤患者縮短(P0.05)。2.針對(duì)GALNT7的基因集富集和皮爾森系數(shù)(r)進(jìn)行基因相關(guān)分析表明,高表達(dá)的GALNT7可能通過與5個(gè)共表達(dá)基因共同調(diào)節(jié)5條信號(hào)通路,進(jìn)而影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力,其中影響增殖的基因和信號(hào)通路包括:RAC1調(diào)節(jié)的NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性信號(hào)通路、PVR調(diào)節(jié)的CAMs信號(hào)通路、TNC調(diào)節(jié)的ECM-receptor interaction作用信號(hào)通路;影響侵襲的基因和信號(hào)通路包括:Crk調(diào)節(jié)的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架信號(hào)通路和STAT3調(diào)節(jié)的JAK-STAT信號(hào)通路。差異分析顯示Crk、RAC1、STAT3和TNC表達(dá)與膠質(zhì)瘤的惡性程度呈正相關(guān)。PVR在GBM中高表達(dá),而在LGG中表達(dá)低于正常腦組織(P0.05)(圖6)。生存分析顯示,RAC1、STAT3、PVR和TNC的表達(dá)與無瘤生存期(Disease-Free Survival,DFS)呈負(fù)相關(guān),而與Crk的表達(dá)無明顯相關(guān)性。Crk、RAC1、STAT3、PVR、TNC的表達(dá)水平與總生存期(Overall Survival,OS)呈負(fù)相關(guān)(P0.05)3.針對(duì)MRC2的基因集富集和皮爾森系數(shù)(r)進(jìn)行基因相關(guān)分析表明,高表達(dá)MRC2可通過7個(gè)共表達(dá)基因激活7條重要的信號(hào)通路,進(jìn)而影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。其中影響增殖的途徑包括:NOTCH3參與調(diào)節(jié)的NOTCH信號(hào)通路,MYD88參與調(diào)節(jié)的TLRs信號(hào)通路,HLA-A參與調(diào)節(jié)的NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性信號(hào)通路和STAT3參與調(diào)節(jié)的JAK-STAT信號(hào)通路;影響侵襲的途徑包括MSN激活的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架信號(hào)通路,CD276參與的CAMs信號(hào)通路以及TNC調(diào)節(jié)的ECM-receptor interaction信號(hào)通路。差異分析顯示NOTCH3、MYD88、MSN、HLA-A、STAT3、CD276和TNC表達(dá)與膠質(zhì)瘤的惡性程度呈正相關(guān)(P0.05)。生存分析顯示,NOTCH3、MYD88、MSN、HLA-A、STAT3、CD276和TNC的表達(dá)水平與DFS和OS呈負(fù)相關(guān)(P0.05)。5.通過對(duì)TCGA 數(shù)據(jù)庫(kù)下載GBM和LGG的Illumina Human Methylation 450數(shù)據(jù)進(jìn)行差異性表達(dá)分析,我們發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤中MRC2甲基化水平較正常腦組織降低(P0.05);MRC2甲基化水平與MRC2的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(P0.05);1個(gè)位于Promotor區(qū)域的CpG位點(diǎn)(cg14764661)和8個(gè)位于Intron 1區(qū)域的CpG位點(diǎn)(cg00679546、cg05651778、cg11628739、cg24368031、cg13659446、cg14237903、cg16200799、cg17226280)的甲基化水平與MRC2的表達(dá)呈負(fù)相關(guān);結(jié)合生存分析,膠質(zhì)瘤中MRC2表達(dá)增高與其低甲基化狀態(tài)相關(guān),且MRC2低甲基化合并高表達(dá)狀態(tài)的患者生存期會(huì)相應(yīng)縮短。4.免疫組化實(shí)驗(yàn)證明,GALNT7和MRC2在GBM、LGG和正常腦組織中呈差異性表達(dá)(P0.05),兩者在GBM中表達(dá)最高,LGG中表達(dá)次之,正常腦組織中表達(dá)最低,這說明GALNT7和MRC2表達(dá)量與惡性程度呈正相關(guān)。此外,Western Blot實(shí)驗(yàn)檢測(cè)正常腦組織、Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤病人樣品及膠質(zhì)瘤細(xì)胞株(U373、A172)中MRC2的表達(dá)量,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與正常腦組織樣品組相比,MRC2在Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤病人樣品及膠質(zhì)瘤細(xì)胞株中的表達(dá)量明顯上調(diào),結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。結(jié)論:通過分析TCGA、KGEE和GTEx為代表的大數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)膠質(zhì)瘤相關(guān)數(shù)據(jù),可對(duì)膠質(zhì)瘤特異性生物標(biāo)志物進(jìn)行大規(guī)模篩查。以此為基礎(chǔ)篩選出的在膠質(zhì)瘤中特異性高表達(dá)的基因GALNT7和MRC2,可通過多條信號(hào)通路影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、侵襲等生物學(xué)功能,并最終影響患者預(yù)后,可作為膠質(zhì)瘤的早期檢測(cè)、診斷和治療的特異性生物學(xué)標(biāo)志物。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R739.4
【圖文】：

圖２．差異性表達(dá)基因篩選：Ａ．膠質(zhì)瘤中ｍＲＮＡ差異性表達(dá)基因火山圖；Ｂ．膠逡逑質(zhì)瘤中ｍＲＮＡ差異性表達(dá)基因熱圖

圖４．免疫組化結(jié)果提示ＧＡＬＮＴ７在正常腦組織（Ａ）內(nèi)表達(dá)低，ＩＩＩ級(jí)（Ｃ）、ＩＶ級(jí)（Ｄ）中表達(dá)依次增高，這說明表達(dá)量與腫瘤級(jí)別呈正尸＜０．０５），差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。逡逑

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10 李子超;姜東伯;楊舒雅;王靜;孫元杰;趙國(guó)慶;楊琨;;B細(xì)胞受體相關(guān)蛋白31對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞行為的影響[A];第十一屆全國(guó)免疫學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)摘要匯編[C];2016年

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1 特約記者 李岳冰;中國(guó)膠質(zhì)瘤放療專家共識(shí)發(fā)布[N];健康報(bào);2018年

2 張獻(xiàn)懷　張文;瘤區(qū)埋雷 持續(xù)殺傷[N];健康報(bào);2007年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 孫超;消癌解毒方中有效成分抗腫瘤的作用機(jī)制研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2019年

2 封林森;miR-330-5p靶向ITGA5抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的惡性表型及其機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2019年

3 苗發(fā)安;DKC1在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及其對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的影響及機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2019年

4 張開鑫;MiR-940通過MTHFD2基因影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞的代謝、增殖和侵襲能力及其機(jī)制的研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2019年

5 常成岳;TRIM37在人腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞生物學(xué)影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];山東大學(xué);2019年

6 華實(shí);基于生物信息學(xué)分析高表達(dá)GALNT7和MRC2對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、侵襲性的影響[D];山東大學(xué);2019年

7 肖瑾;多模態(tài)MRI在人腦膠質(zhì)瘤病理分級(jí)、基因型及其預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2018年

8 尤昕;Nexilin表達(dá)下調(diào)對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生物學(xué)特性的影響及機(jī)制研究[D];延邊大學(xué);2015年

9 鄧鑫;HAX-1蛋白通過Akt1通路對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和調(diào)亡的影響及機(jī)制研究[D];鄭州大學(xué);2018年

10 唐純海;miR-130a調(diào)控靶基因HMGB2抑制膠質(zhì)瘤增殖和EMT的分子機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 宋亞男;炎癥對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中線粒體生物學(xué)性能的影響[D];鄭州大學(xué);2019年

2 譚呼;膠質(zhì)瘤患者血清MAGE-D4蛋白和抗體的檢測(cè)及臨床意義分析[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2018年

3 鄔慧賢;miR-200a靶向抑制MAGED4及其對(duì)膠質(zhì)瘤遷移侵襲的影響[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2018年

4 王修成;人腦膠質(zhì)瘤組織中IDH-1和MGMT的表達(dá)及相關(guān)性研究[D];鄭州大學(xué);2019年

5 劉暢;膠質(zhì)瘤中啟動(dòng)子甲基化和轉(zhuǎn)錄因子Sp1對(duì)MAGE-D4的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2018年

6 吳明娜;ATF5在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及預(yù)后意義[D];遵義醫(yī)科大學(xué);2019年

7 古禹;Per2基因過表達(dá)對(duì)U87膠質(zhì)瘤干細(xì)胞放療敏感性影響的研究[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2019年

8 郭忠yN;膠質(zhì)瘤分子標(biāo)志物IDH1、MGMT和Ki-67與預(yù)后關(guān)系的研究[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2019年

9 馬寧飛;導(dǎo)航輔助波譜與病理結(jié)合指導(dǎo)功能區(qū)膠質(zhì)瘤切除及術(shù)后放化療[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2019年

10 仇誠(chéng);MicroRNA-155在膠質(zhì)瘤中的作用及其機(jī)制[D];南京醫(yī)科大學(xué);2019年

本文編號(hào)：2738302