【摘要】：吉蘭巴雷綜合征(GBS)是一種常見的以周圍神經(jīng)脫髓鞘為主要病理特點(diǎn)的自身免疫性疾病,急性對稱性弛緩性肢體癱瘓為臨床表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性神經(jīng)炎(EAN)是GBS經(jīng)典的動(dòng)物模型,廣泛應(yīng)用于GBS的基礎(chǔ)研究。目前GBS治療包括靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換,但部分患者無效。巨噬細(xì)胞作為重要的免疫細(xì)胞,在吉蘭巴雷綜合征及實(shí)驗(yàn)性自身免疫性神經(jīng)炎的病機(jī)制中起重要的作用。巨噬細(xì)胞可分為促炎型M1巨噬細(xì)胞和抗炎型M2巨噬細(xì)胞。M1型巨噬細(xì)胞分泌促炎型細(xì)胞因子,導(dǎo)致周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷。M2型巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗炎和促進(jìn)組織修復(fù)的作用。研究發(fā)現(xiàn)GBS急性期促炎型M1巨噬細(xì)胞占主導(dǎo)地位,神經(jīng)病理研究發(fā)現(xiàn),在EAN小鼠坐骨神經(jīng)內(nèi)M1型巨噬細(xì)胞增多。而靶器官中M2型巨噬細(xì)胞增多有利于EAN癥狀的緩解。盡管目前一些實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞可改善EAN的癥狀,但EAN不同時(shí)期巨噬細(xì)胞的比例變化尚未完全明確。因此,為了深入探究巨噬細(xì)胞對EAN的作用機(jī)制,我們進(jìn)行以下三部分實(shí)驗(yàn)。第一部分EAN不同時(shí)期巨噬細(xì)胞比例及細(xì)胞因子變化目的:探究EAN不同發(fā)病時(shí)期脾臟巨噬細(xì)胞、M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞比例變化,明確巨噬細(xì)胞在EAN發(fā)病過程中的作用。方法:(1)構(gòu)建EAN模型;(2)觀察不同發(fā)病時(shí)期巨噬細(xì)胞比例變化;(3)檢測不同發(fā)病時(shí)期細(xì)胞因子;(4)檢測丙球治療前后GBS患者外周血中細(xì)胞因子。結(jié)果:(1)P0180-199和完全弗氏佐劑(CFA)混合乳液可在C57BL/6小鼠上構(gòu)建EAN小鼠模型;(2)EAN發(fā)病初期脾臟中巨噬細(xì)胞比例明顯升高,其中M1型巨噬細(xì)胞增高明顯,隨著疾病的發(fā)展M1型巨噬細(xì)胞比例逐漸降低,M2型巨噬細(xì)胞比例逐漸增高。(3)EAN發(fā)病初期TNF-α,IL-1β和IL-17A等促炎性細(xì)胞因子表達(dá)明顯升高,至高峰期達(dá)最高,而抗炎性細(xì)胞因子如IL-4和IL-10隨疾病發(fā)展?jié)舛戎饾u升高。(4)GBS患者IL-1β、TNF-α和IL-17A表達(dá)顯著升高,TNF-α表達(dá)水平與GBS嚴(yán)重程度相關(guān)。丙球治療可以降低促炎型細(xì)胞因子的表達(dá),提高IL-4的表達(dá),對IL-10影響較小。結(jié)論:在EAN發(fā)病初期M1型巨噬細(xì)胞通過分泌促炎性細(xì)胞因子起促炎作用,進(jìn)入高峰期M2型巨噬細(xì)胞抑制促炎性細(xì)胞因子發(fā)揮抗炎作用。第二部分M2巨噬細(xì)胞回輸對EAN的治療作用及其機(jī)制目的:探究體外誘導(dǎo)成熟的M2巨噬細(xì)胞回輸對EAN的治療作用及其可能的機(jī)制。方法:(1)體外誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞;(2)觀察M2型巨噬細(xì)胞回輸對EAN的治療作用;(3)檢測高峰期脾臟巨噬細(xì)胞比例;(4)檢測高峰期細(xì)胞因子表達(dá)水平;(5)檢測NF-κB蛋白表達(dá)水平。結(jié)果:(1)IL-4和M-CSF可誘導(dǎo)骨髓干細(xì)胞為成熟的M2型巨噬細(xì)胞;(2)M2型巨噬細(xì)胞回輸可緩解EAN的臨床癥狀。(3)M2型巨噬細(xì)胞回輸降低EAN高峰期M1細(xì)胞比例;降低促炎性細(xì)胞因子的表達(dá);抑制NF-κBp65磷酸化。結(jié)論:M2型巨噬細(xì)胞回輸可能通過抑制NF-κB信號(hào)通路從而降低M1/M2的比例和促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)來緩解EAN的臨床癥狀。第三部分NF-κB抑制劑對EAN的作用及其機(jī)制目的:探究NF-κB抑制劑對EAN的預(yù)防及治療作用及其可能的機(jī)制方法:(1)EAN發(fā)病前及發(fā)病后腹腔注射NF-κB抑制劑,觀察對EAN癥狀的影響;(2)檢測NF-κB蛋白表達(dá)水平;(3)檢測脾臟巨噬細(xì)胞比例;(4)NF-κB抑制劑對M1/M2巨噬細(xì)胞增殖的影響(5)檢測外周血細(xì)胞因子表達(dá)水平。結(jié)果:(1)NF-κB抑制劑預(yù)防組與治療組都能減輕EAN臨床癥狀,縮短癥狀持續(xù)時(shí)間,但預(yù)防組效果更好;(2)NF-κB抑制劑能夠抑制NF-κBp65磷酸化;(3)NF-κB抑制劑降低脾臟M1型巨噬細(xì)胞比例;(4)NF-κB抑制劑能抑制體外培養(yǎng)的M1型巨噬細(xì)胞;(5)NF-κB抑制劑抑制促炎性細(xì)胞因子。結(jié)論:NF-κB抑制劑能通過抑制M1型巨噬細(xì)胞比例和促炎性細(xì)胞因子釋放緩解EAN癥狀,預(yù)防性NF-κB抑制劑效果更明顯。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R745.43
【圖文】：

圖 1.1 巨噬細(xì)胞在 GBS 中的作用1.4 巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化的傳導(dǎo)通路不同的轉(zhuǎn)錄因子,像信號(hào)傳感器和轉(zhuǎn)錄活化因子 1/6(STAT1/STAT6), 干擾素調(diào)節(jié)因子(IRFs)和過氧物酶體活化受體-γ/ (PPAR-γ/ ),通過外源性和內(nèi)源性細(xì)胞信號(hào)通路的相互作用可以調(diào)節(jié) M1/M2 的極化[73]。綁定 IFN-γ到細(xì)胞表面受體可以通過 Janus 激酶/信號(hào)傳感器和轉(zhuǎn)錄激活(JAK/STAT)通路促進(jìn)殺菌活性和促炎細(xì)胞因子的生成[27, 74,5]。JAK / STAT信號(hào)對于IL-1β、IL- 6、IL- 12、IL-23和iNOS 的產(chǎn)生以及STAT1和 STAT3的磷酸化至關(guān)重要[27, 76, 77]。相比之下，STAT6 對 IL-4 和 IL-13 反應(yīng)，誘導(dǎo) M1 亞型極化78, 79]。IRF 蛋白可能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化。IRF3 和 IRF4 參與抗炎亞型極化，而 IRF5 參與促炎巨噬細(xì)胞極化[80-82]。轉(zhuǎn)錄因子的過氧物酶體活化受體-γ/ (PPAR-γ/ PPAR- )能被STAT6 激活,導(dǎo)致巨噬細(xì)胞 M2 亞型極化[27]。另一個(gè)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)物 KLF4 配合 STAT6 通過

第 1 章 文獻(xiàn)綜述STAT6 與細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)化、分化和凋亡相關(guān)[84]。磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/Akt 信號(hào)通路激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，促進(jìn)抗炎性巨噬細(xì)胞極化[85]。M1/M2 極化涉及的信號(hào)通路如圖 2 所示。綜上所述，目前的研究結(jié)果表明，巨噬細(xì)胞表型和功能的轉(zhuǎn)換涉及多種因素，但這些因素參與 GBS 的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

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本文編號(hào)：2731299