【摘要】：研究背景腦卒中(Stroke)是嚴(yán)重危害人類(lèi)生命安全和健康的急性血液循環(huán)障礙性疾病,具有高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率的“三高”特征,危害極大。目前,腦卒中已經(jīng)成為全世界繼惡性腫瘤后的第二大致死性疾病和首位致殘性疾病,其中70%以上為缺血性腦卒中。目前,只有重組組織型纖溶酶原激活劑(r-tPA)是唯一通過(guò)FDA認(rèn)證的急性缺血性腦卒中的治療藥物,卻受到了治療時(shí)間窗、顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)以及再灌注損傷的限制,只有少于10%的急性缺血性腦卒中病人有血管再通治療的適應(yīng)證。并且,即使及時(shí)接受了再通治療的急性缺血性腦卒中病人也面臨長(zhǎng)期殘疾的風(fēng)險(xiǎn)。因此,腦卒中后的修復(fù)治療就顯得極為重要。間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells,MSCs)是一類(lèi)可以自我更新并具有多向分化潛能的多能干細(xì)胞,可以定向分化為骨、脂肪、軟骨以及骨髓的基質(zhì)細(xì)胞,在特定條件下可以分化為神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞。MSCs在多項(xiàng)疾病中的治療作用引起了世界范圍內(nèi)的關(guān)注和廣泛研究。雖然MSCs在臨床應(yīng)用的安全性上得到了肯定,但是在療效上卻存在了一定的爭(zhēng)議,這可能與其較低的靶向遷移效率以及移植后的存活時(shí)間短有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)擬構(gòu)建MRI可視化siRNA納米載體,遞載靶向PHD2的siRNA到MSCs中,特異性的抑制MSCs中PHD2蛋白的表達(dá),提高M(jìn)SCs的遷移能力和存活能力,進(jìn)而增強(qiáng)MSCs對(duì)缺血性腦卒中的治療效果。同時(shí),實(shí)驗(yàn)采用生物發(fā)光和磁共振結(jié)合的雙模態(tài)成像方式對(duì)MSCs移植后的體內(nèi)歸巢、遷移和存活狀態(tài)進(jìn)行動(dòng)態(tài)、無(wú)創(chuàng)、連續(xù)的活體示蹤。第一部分MRI可視化si RNA納米載體制備及鑒定目的:本實(shí)驗(yàn)旨在開(kāi)發(fā)同時(shí)具有si RNA遞載和磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)示蹤性能的磁性納米載體,驗(yàn)證載體對(duì)si RNA的聚合、釋放、保護(hù)、遞載作用以及MRI成像性能,為后續(xù)si RNA遞載和MSCs體內(nèi)磁共振標(biāo)記示蹤一體化奠定基礎(chǔ)。方法:用甲基化修飾的兩親性低分子量聚乙烯亞胺(amphiphilic low molecular weight polyethylenimine,Alkyl-PEI)包裹氧化鐵納米顆粒,構(gòu)建MRI可視化納米載體。通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射(Dynamic light scattering,DLS),、透射電子顯微鏡(Transmission electron microscope,TEM)、zeta-potential等手段對(duì)納米載體的粒徑以及納米載體對(duì)si RNA的聚合的特性進(jìn)行表征。通過(guò)凝膠電泳實(shí)驗(yàn)、肝素解絡(luò)合實(shí)驗(yàn)、血清保護(hù)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證納米載體對(duì)si RNA的聚合、釋放以及保護(hù)作用。采用磁共振掃描驗(yàn)證納米載體的磁共振成像能力。FITC熒光染料標(biāo)記si RNA,通過(guò)納米載體遞載si RNA至MSCs 6h后,進(jìn)行普魯士藍(lán)染色以及熒光成像,驗(yàn)證納米載體對(duì)si RNA的遞載效率。采用CCK-8實(shí)驗(yàn),分別觀測(cè)MSCs與納米載體/si RNA復(fù)合物共同孵育6h,12h,24h,48h,72h后的細(xì)胞存活率,從而檢測(cè)納米載體對(duì)MSCs是否具有毒性。結(jié)果:DLS結(jié)果表明構(gòu)建的納米載體水合粒徑在80-120nm之間。TEM結(jié)果顯示納米載體是以氧化鐵納米簇為核心的單分散結(jié)構(gòu)。體外磁共振結(jié)果表明,納米載體的r2值為549.7 m M-1S-1,T2WI圖像信號(hào)隨著納米載體濃度的增加而逐漸降低,表明納米載體具有很好的磁共振成像性能,可以用于對(duì)MSCs的磁共振標(biāo)記示蹤。Zeta-potential隨著納米載體和si RNA的氮/核酸磷酸(N/P)比例而增加,說(shuō)明納米載體可以有效的聚集搭載si RNA。凝膠電泳滯留實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,隨著N/P比例增大,納米載體聚合si RNA的效率逐漸增高,從而阻止si RNA進(jìn)入凝膠中顯像。肝素解絡(luò)合實(shí)驗(yàn)顯示,納米載體聚合si RNA后,在混合物中加入肝素,si RNA可以成功的從納米載體上釋放。血清保護(hù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明納米載體可以有效保護(hù)si RNA,防止其降解。CCK-8實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明納米載體遞載si RNA至MSCs中,對(duì)MSCs無(wú)明顯的細(xì)胞毒性。結(jié)論:實(shí)驗(yàn)成功構(gòu)建了低毒性、高轉(zhuǎn)染效率的MRI可視化si RNA遞載系統(tǒng),實(shí)現(xiàn)了si RNA遞載和MSCs標(biāo)記示蹤的“一石二鳥(niǎo)”的作用。第二部分抑制PHD2蛋白表達(dá)促進(jìn)MSCs治療作用的體外研究目的:實(shí)驗(yàn)旨在通過(guò)MRI可視化納米載體,遞載靶向脯氨酸羥化酶2(HIF-prolyl hydroxylase 2,PHD2)的si RNA到MSCs中,特異性的抑制MSCs中PHD2蛋白的表達(dá),探究抑制PHD2表達(dá)對(duì)MSCs遷移、存活能力的影響及其相關(guān)機(jī)制。方法:5×10^5 MSCs種植于6孔板中,將納米載體與siRNA(對(duì)照siRNA:siCON;靶向PHD2 si RNA:si PHD2)混合均勻后與MSCs共孵育6h,更換新鮮培養(yǎng)基繼續(xù)培養(yǎng)至48h,采用western blot方法測(cè)定MSCs中PHD2,CXCR4,HIF-1α蛋白表達(dá)情況。通過(guò)transwell實(shí)驗(yàn)測(cè)定PHD2蛋白表達(dá)抑制后,MSCs遷移能力的改變;采用雙氧水(H2O2)凋亡實(shí)驗(yàn)觀測(cè)PHD2蛋白表達(dá)抑制后,MSCs在氧化應(yīng)激環(huán)境中的存活情況。結(jié)果:通過(guò)納米載體遞載si PHD2到MSCs中后,可以有效抑制MSCs中PHD2蛋白的表達(dá)。MSCs中PHD2蛋白表達(dá)抑制后,與MSCs遷移能力相關(guān)的CXCR4蛋白以及與存活能力相關(guān)的HIF-1α蛋白表達(dá)明顯升高。Transwell實(shí)驗(yàn)顯示,相對(duì)于si CON-MSCs(轉(zhuǎn)染對(duì)照si RNA的MSCs)組,si PHD2-MSCs(轉(zhuǎn)染靶向PHD2 si RNA的MSCs)組有更多的細(xì)胞遷移到下層小室;而H2O2凋亡實(shí)驗(yàn)則表明,加入H2O2后6小時(shí),si PHD2-MSCs組的生物發(fā)光強(qiáng)度明顯高于si CON-MSCs組。結(jié)論:體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明,納米載體遞載靶向PHD2的si RNA到MSCs中,可有效抑制PHD2的表達(dá)。而抑制MSCs中PHD2蛋白的表達(dá),可以通過(guò)提高CXCR4蛋白和HIF-1α蛋白的表達(dá),促進(jìn)MSCs的遷移、存活能力。第三部分抑制PHD2蛋白表達(dá)促進(jìn)MSCs對(duì)缺血性腦卒中治療效果的體內(nèi)研究目的:應(yīng)用攜帶雙報(bào)告基因的病毒粒子和MRI可視化納米載體對(duì)MSCs進(jìn)行標(biāo)記。通過(guò)生物發(fā)光(Bioluminescence imaging,BLI)和MRI的雙模態(tài)成像對(duì)移植的MSCs進(jìn)行體內(nèi)動(dòng)態(tài)示蹤。同時(shí),探究PHD2蛋白表達(dá)抑制后,MSCs對(duì)缺血性腦卒中治療效果的改變,探究MSCs移植治療缺血性腦卒中的新方法,新思路。方法:將攜帶雙報(bào)告基因的病毒粒子與polybrene(5 mg/m L)加入到MSCs培養(yǎng)基中,6h后換新鮮培養(yǎng)基繼續(xù)培養(yǎng),72小時(shí)后傳代。取不同濃度的MSCs種植于12孔板中進(jìn)行BLI檢測(cè),測(cè)定細(xì)胞數(shù)量與發(fā)光強(qiáng)度的相關(guān)性。在光化學(xué)法腦卒中模型建立1天后,經(jīng)心臟輸注1×10^6 MSCs至小鼠體內(nèi),在MSCs移植后不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行BLI和MRI檢測(cè),動(dòng)態(tài)示蹤MSCs移植后在體內(nèi)的歸巢、遷移和存活狀況。在MSCs移植7天后,通過(guò)T2WI掃描監(jiān)測(cè)缺血梗死灶面積的改變,通過(guò)western blot檢測(cè)腦組織中BNDF,VEGF的表達(dá)情況,通過(guò)CD31和DCX免疫組化染色測(cè)定血管新生和神經(jīng)新生情況,通過(guò)普魯士藍(lán)染色確定MSCs存在于腦組織缺血周邊區(qū)。MSCs移植后14天,通過(guò)DTI掃描監(jiān)測(cè)定FA值以及纖維數(shù)目的改變;通過(guò)Neu N及MBP免疫染色測(cè)定神經(jīng)修復(fù)及腦白質(zhì)恢復(fù)情況。在腦卒中模型建立前1天及MSCs移植后1,3,7,14天分別進(jìn)行m NSS和foot-faults行為學(xué)監(jiān)測(cè),測(cè)定小鼠腦卒中后的神經(jīng)功能恢復(fù)情況。結(jié)果:MSCs生物發(fā)光強(qiáng)度與細(xì)胞數(shù)目有很高的一致性。MSCs移植后一天,BLI結(jié)果顯示,si PHD-MSCs組遷移至腦卒中缺血區(qū)域的MSC數(shù)目明顯增多。而在MSCs移植后第7天,si PHD2-MSCs組生物發(fā)光信號(hào)依然高于si CON-MSCs組。普魯士藍(lán)染色結(jié)果證明,MSCs移植后7天依然存在于腦組織缺血周邊區(qū)。Western blot結(jié)果顯示,MSCs移植后7天,si PHD2-MSCs治療組腦組織中BDNF的表達(dá)明顯升高,而VEGF的表達(dá)則沒(méi)有顯著差異。T2WI掃描結(jié)果顯示si PHD2-MSCs治療組腦卒中梗死面積明顯減小。si PHD2-MSCs治療組缺血周邊區(qū)CD31和側(cè)腦室下區(qū)DCX表達(dá)明顯增多。MSCs移植后14天,DTI結(jié)果顯示,si PHD2-MSCs組胼胝體區(qū)FA值明顯增高,纖維數(shù)目顯著增多,缺血周邊區(qū)Neu N及MBP表達(dá)顯著增高。結(jié)論:將生物發(fā)光和磁共振兩種成像方式的有效結(jié)合,取長(zhǎng)補(bǔ)短,可以對(duì)移植的MSCs進(jìn)行體內(nèi)動(dòng)態(tài)觀測(cè),對(duì)MSCs移植治療缺血性腦卒中具有指導(dǎo)意義。抑制PHD2蛋白表達(dá)可以通過(guò)增強(qiáng)MSCs細(xì)胞的遷移以及存活能力,提高M(jìn)SCs對(duì)缺血性腦卒中的治療效果。
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R743.3
【圖文】：

2．實(shí)驗(yàn)結(jié)果2.1 納米載體的粒徑測(cè)定我們采用TEM成像觀測(cè)納米載體的粒徑，從圖1A中可以看到，納米載體形成以氧化鐵為核心的納米簇，保證了良好的磁共振成像效果，納米載體呈均勻單一分布，粒徑均勻，圖B統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示納米載體的水合粒徑在80-120nm。圖1：Alkyl-PEI/SPIO納米載體的粒徑測(cè)定(A)納米載體的TEM成像，納米載體分布均勻單一，粒徑均勻。（B）DLS結(jié)果顯示，納米載體的水合粒徑為80-120nm。2.2 Alkyl-PEI/SPIO磁共振成像能力監(jiān)測(cè)為檢測(cè)納米載體的磁共振成像能力，我們將不同濃度梯度的納米載體置于磁共振中采集信號(hào)，磁共振成像結(jié)果顯示，納米載體的T2信號(hào)強(qiáng)度隨納米載體濃度增加而逐漸降低

東南大學(xué)博士學(xué)位論文26圖2: 納米載體磁共振檢測(cè)（A）不同濃度納米載體的T2磁共振成像，納米載體的T2信號(hào)隨著濃度的增加而迅速降低。（B）不同濃度納米載體的T2 mapping磁共振成像，納米載體的濃度與其橫向持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)。2.3 Alkyl-PEI/SPIO納米載體聚合、釋放、保護(hù)siRNA實(shí)驗(yàn)Alkyl-PEI/SPIO 與 siRNA 按 照 不 同 N/P 比 例 混 合 后 通 過(guò) 靜 電 吸 引 形 成Alkyl-SPIO/siRNA復(fù)合物。納米載體與siRNA共孵育之后，其粒徑和zeta-potential隨納米載體與siRNA的不同的N/P比例而變化，這一結(jié)果說(shuō)明納米載體可以有效的聚合siRNA,并且聚合的效率隨不同的N/P比而變化（圖3A）。凝膠滯留實(shí)驗(yàn)結(jié)果(圖3B)顯示，納米載體聚合siRNA的能力隨N/P比例增大而逐漸增強(qiáng)，在N/P比例為0，1

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3 郭洋洋;尼莫地平預(yù)先給藥對(duì)缺血性腦卒中大鼠術(shù)后認(rèn)知功能的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2019年

4 顧天舒;血清Endocan水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊形成及穩(wěn)定性及缺血性腦卒中的相關(guān)性研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2019年

5 桂中豪;急性輕型缺血性腦卒中患者CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)臨床意義研究[D];蚌埠醫(yī)學(xué)院;2019年

6 王智慧;深圳市大氣污染與缺血性腦卒中發(fā)生的關(guān)聯(lián)性研究[D];華中科技大學(xué);2019年

7 劉鎮(zhèn);“納子溫通針?lè)ā备纳迫毖阅X卒中患者下肢功能的臨床觀察[D];華北理工大學(xué);2019年

8 李娜;磁共振多b值彌散加權(quán)成像技術(shù)聯(lián)合三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記灌注成像技術(shù)在缺血性腦卒中的臨床應(yīng)用研究[D];右江民族醫(yī)學(xué)院;2019年

9 李慧;缺血性腦卒中患者冬夏季外周血CD34+、KDR+細(xì)胞水平及其影響因素[D];華北理工大學(xué);2019年

10 李娟;簡(jiǎn)易評(píng)估量表對(duì)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)價(jià)值分析[D];華北理工大學(xué);2019年

本文編號(hào)：2726957