【摘要】：研究背景假肥大型肌營養(yǎng)不良癥是由于編碼抗肌萎縮蛋白的基因突變而導(dǎo)致肌細(xì)胞膜缺陷破壞,細(xì)胞內(nèi)的肌酸激酶外漏,肌細(xì)胞壞死,繼而脂肪組織和纖維結(jié)締組織增生,引起骨骼肌萎縮無力的一種遺傳性肌肉病�？辜∥s蛋白基因含有79個外顯子,各個外顯子的點(diǎn)突變、多個或單個外顯子的缺失或者重復(fù)突變均可致病,根據(jù)抗肌萎縮蛋白空間結(jié)構(gòu)和功能喪失程度不同,分為臨床癥狀重、預(yù)后差的杜興型肌營養(yǎng)不良癥(Duchenne muscular dystrophy,DMD),及癥狀輕、預(yù)后較好的貝克型肌營養(yǎng)不良癥(Becker muscular dystrophy,BMD)。DMD與BMD預(yù)后有巨大差異,但單從臨床表現(xiàn)往往難以區(qū)分,使臨床診斷工作陷入迷惑。近年來,隨著假肥大性肌營養(yǎng)不良治療手段的不斷進(jìn)步,DMD患者的預(yù)期壽命較之前的20歲可延長至30歲,這也對于臨床工作也提出了更高的要求,需要對DMD患兒盡早確診,及時治療以改善其生活質(zhì)量,延長壽命。同時,雖然通過積極治療可延長DMD患者的壽命,但仍未發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力的治愈手段,因此避免DMD患兒的出生仍是避免悲劇上演最為有效的措施,這也要求我們早期確診DMD患兒,進(jìn)而對其家系進(jìn)行合理有效的遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷指導(dǎo)。近年來假肥大型肌營養(yǎng)不良癥的病例國內(nèi)外均有報道,但是對其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、肌肉病理和分子遺傳學(xué)進(jìn)行的全面研究報道相對較少。本研究收集鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院確診的40例假肥大型肌營養(yǎng)不良癥患者的資料,對他們的臨床表現(xiàn)、肌肉影像學(xué)、肌肉病理和分子遺傳學(xué)特征進(jìn)行全面性的分析,探討不同年齡段DMD和BMD患者之間的差異,旨在進(jìn)一步豐富對假肥大型肌營養(yǎng)不良癥的認(rèn)識,更好的把握DMD與BMD的病情發(fā)展規(guī)律,以期為臨床診治工作提供參考,提高早期診斷率,減少漏診和誤診發(fā)生,為患者家系的優(yōu)生優(yōu)育提供合理建議。目的探討DMD與BMD患者臨床表現(xiàn)、肌肉影像學(xué)和肌肉病理特征的差異性及進(jìn)展演變的過程,分析其分子遺傳學(xué)特征,為該病的早期診斷、病情評估和遺傳學(xué)咨詢提供幫助。方法將2013年1月至2018年5月于鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的40例假肥大型肌營養(yǎng)不良癥患者分為DMD組和BMD組,再據(jù)年齡將DMD組分為DMD1和DMD2兩亞組。收集各組患者的發(fā)病年齡、確診年齡、病程、家族史、首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)、運(yùn)動功能量表評分(motor function measure,MFM)、血清酶、心電圖、超聲心動圖、肌電圖、肌肉磁共振及Mercuri評分、骨骼肌活檢化學(xué)染色及免疫組織化學(xué)染色結(jié)果,通過對DMD組與BMD組之間、DMD1與DMD2亞組之間的結(jié)果進(jìn)行比較,探討假肥大型肌營養(yǎng)不良癥的兩種類型在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的差異。分析行基因測序的30例患者及其親屬的測序結(jié)果,探討抗肌萎縮蛋白基因突變的規(guī)律,及突變與患者臨床表型之間的關(guān)系。結(jié)果1、臨床表現(xiàn):40例患者均為男性,31例DMD患者的發(fā)病年齡3.7±1.0歲,9例BMD患者的發(fā)病年齡6.9±1.9歲,其中8例有陽性家族史。40例患者就診時均有肌無力表現(xiàn),37例有雙下肢無力,17例有雙上肢無力,29例出現(xiàn)肌萎縮,25例腓腸肌肥大,30例Gowers征陽性,2例不能行走。對40例患者均進(jìn)行MFM評分,BMD組評分結(jié)果明顯高于DMD組,DMD1組MFM評分高于DMD2組,MFM評分結(jié)果和病程年限呈負(fù)相關(guān)。40例患者的肌酸激酶、乳酸脫氫酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶同工酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶不同程度升高,肌酸激酶數(shù)值DMD組高于BMD組,DMD1組高于DMD2組,肌酸激酶有隨年齡增加、病程延長而逐漸下降的趨勢。40例患者中26例心電圖異常,DMD組異常率高于BMD組。20例行超聲心動圖檢查者9例異常,26例行血清腦鈉肽檢查者中9例升高,有心臟異常臨床癥狀的4例患者,除了心電圖異常外,均有超聲心動圖及BNP異常。所有患者肌電圖檢查均呈肌源性損害。2、影像學(xué):40例患者均行下肢骨骼肌MRI檢查,37例病變兩側(cè)基本對稱,表現(xiàn)肌萎縮者29例,受累肌肉信號改變有兩種:T1WI、T2WI均呈高信號,及SPAIR局部高信號。下肢肌肉受累情況如下:40例患者的股內(nèi)側(cè)肌及股中間肌均受累,39例股直肌及股外側(cè)肌受累,大收肌36例,股二頭肌35例,半膜肌31例,長收肌29例,半腱肌27例,縫匠肌27例,股薄肌26例。對40例患者大腿骨骼肌進(jìn)行了Mercuri評分,DMD組高于BMD組,DMD2組高于DMD1組。DMD組Mercuri評分與病程年限呈正相關(guān),與MFM評分和肌酸激酶均呈負(fù)相關(guān)。大收肌、股內(nèi)側(cè)肌、股直肌、股外側(cè)肌、股中間肌、股二頭肌的Mercuri評分分值升高明顯,半膜肌、半腱肌評分較高,而縫匠肌、股薄肌和長收肌則評分較低。3、肌肉病理:40例患者行肌肉活檢病理檢查,肌肉常規(guī)組織化學(xué)染色可見:HE染色可見光鏡下肌束膜內(nèi)結(jié)締組織增生,肌纖維大小不等,圓形嚴(yán)重萎縮的肌纖維呈散在或小灶狀分布,可見變性、壞死、再生肌纖維,及較多不透光肌纖維,肌束膜和血管周圍見少量炎細(xì)胞浸潤;改良Gomori染色未顯示典型及不典型破碎紅纖維;NADH染色、SDH染色、COX染色顯示NADH脫氫酶反應(yīng)、SDH和COX酶活性在部分肌纖維中局限性增高或減低;PAS染色示肌糖原成分正常;ORO和SBB染色中隨著病情的進(jìn)展,脂肪成分亦增多。40例患者均行抗dystrophin-N、抗dystrophin-C、抗dystrophin-R的單克隆抗體免疫組織化學(xué)染色:31例DMD患者肌纖維膜上dystrophin-N、dystrophin-C、dystrophin-R蛋白表達(dá)明顯減少乃至完全缺失。9例BMD患者肌纖維膜上dystrophin-N、dystrophin-C、dystrophin-R蛋白表達(dá)不同程度的減少。對照組、DMD組與BMD組表達(dá)存在明顯差異。4、分子遺傳學(xué):對30例患者進(jìn)行dystrophin基因突變檢測,21例檢測到外顯子缺失,3例檢測到外顯子重復(fù),6例檢測到點(diǎn)突變。對26例檢測出基因突變的患者母親進(jìn)行檢測,21例為基因突變攜帶者。所有患者的父親均未發(fā)現(xiàn)基因突變。外顯子缺失突變存在兩個熱點(diǎn)區(qū)域,一個位于外顯子4-16區(qū)域,另一個位于外顯子44-59區(qū)域。發(fā)現(xiàn)患者24的外顯子36區(qū)域存在一處半合子突變:c.5081GA,為無義突變,HGMD數(shù)據(jù)庫、LOVD數(shù)據(jù)庫均未見報道,為一種新突變。結(jié)論1、本研究發(fā)現(xiàn)假肥大型肌營養(yǎng)不良癥隨著年齡的增大病情逐漸病程進(jìn)展,可通過肌酸激酶數(shù)值及MFM評分判斷患者疾病類型,動態(tài)評估病情變化,評價患者預(yù)后。其次,DMD心臟受累更多見,出現(xiàn)年齡早于BMD,評價心臟受累需要使用心電圖,同時結(jié)合超聲心動圖和BNP結(jié)果。2、本研究發(fā)現(xiàn)磁共振以雙下肢對稱性肌肉萎縮,脂肪浸潤,伴有炎性水腫為特征。MRI結(jié)果表明患者隨著年齡增大及病情進(jìn)展,DMD肌肉萎縮,脂肪浸潤程度逐漸加重,而BMD相對較輕。根據(jù)Mercuri評分結(jié)合肌酸激酶、MFM評分可評價患者的病情嚴(yán)重程度,并指導(dǎo)肌肉活檢取材。因此,MRI可以反映疾病的病情變化及預(yù)后,而且易于重復(fù),屬于無創(chuàng)檢查。3、肌肉病理在普通化學(xué)染色的基礎(chǔ)上,仍須行免疫組化染色,發(fā)現(xiàn)抗肌萎縮蛋白減少或缺失以確診,并區(qū)分DMD/BMD。本研究結(jié)果表明,患者隨著年齡增大及病情進(jìn)展,DMD肌纖維變性壞死、結(jié)締組織增生、脂肪組織浸潤的程度而逐漸加重,而BMD相對較輕。4、Dystrophin基因易發(fā)生突變,且突變區(qū)域及大小多樣化。大片段缺失是最常見的突變類型,基因突變長短與DMD/BMD類型無關(guān)。多重連接依賴性探針擴(kuò)增技術(shù)、高通量測序技術(shù)、Sanger法相結(jié)合,是檢測dystrophin基因突變行之有效的方法。5、推薦應(yīng)用本研究繪制的“假肥大型肌營養(yǎng)不良癥患者及其家系的診斷流程圖”,對患者及其家屬進(jìn)行規(guī)范、高效的診斷。6、本研究發(fā)現(xiàn)一例新突變c.5081GA,豐富了假肥大型肌營養(yǎng)不良癥dystrophin基因突變圖譜。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R746.2
【圖文】：

5圖 1-1 假肥大型肌營養(yǎng)不良癥的典型體征Figure 1-1 Typical signs of pseudohypertrophy muscular dystrophy注：A、B：腓腸肌假性肥大；C：翼狀肩胛；D：足下垂。2.2 運(yùn)動功能量表（MFM）評分對 40 例患者均進(jìn)行 MFM 評分，評分結(jié)果見表 1-7。BMD 組 MFM 評分明顯高于 DMD 組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；DMD1 組 MFM 評分高于 DMD2 組，

見表 1-2。表 1-2 假肥大型肌營養(yǎng)不良癥各組 MFM 評分的比較Table 1-2 The MFM scores of each group例數(shù) MFM 評分 t 31 62.17±18.00-5.32 9 83.79±7.40 17 68.44±17.782.282 14 54.55±15.67D組及BMD組患兒MFM評分和病程年限進(jìn)行Spearman 組 MFM 評分與病程年限負(fù)相關(guān)(r=0.664，P＜0.001)（見FM 評分與病程年限亦呈負(fù)相關(guān)(r=-0.760，P＝0.018)（見

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本文編號：2722043