【摘要】：第一部份 左旋龍腦暫時(shí)性開(kāi)放血腦屏障增強(qiáng)順鉑治療小鼠顱內(nèi)膠質(zhì)瘤效果的研究研究背景：膠質(zhì)瘤是成年人中最常見(jiàn)的顱內(nèi)嚴(yán)重惡性腫瘤。其組織學(xué)特征為腫瘤細(xì)胞侵襲浸潤(rùn)入腫瘤周?chē)ＤX組織中。目前標(biāo)準(zhǔn)的膠質(zhì)瘤治療方法為盡可能地安全地手術(shù)切除膠質(zhì)瘤組織,然后行放化療治療。但是,即使膠質(zhì)瘤患者接受了良好的手術(shù)治療以及行放化療后,間變性星形細(xì)胞瘤患者的中位生存期也只是接近22個(gè)月,而膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的中位生存期則僅為16個(gè)月。目前,針對(duì)膠質(zhì)瘤仍然缺乏有效系統(tǒng)的治療方法。順鉑作為一種鉑類(lèi)化療藥物現(xiàn)在已經(jīng)在臨床中應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療。研究證明順鉑能夠抑制修復(fù)酶06-alkylguanine-DNA烷基轉(zhuǎn)移酶的活性,從而廣泛應(yīng)用于骨肉瘤、移行細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、黑色素瘤、間皮瘤、轉(zhuǎn)移瘤和生殖細(xì)胞腫瘤的治療。但是,由于大腦中血腦屏障的存在,順鉑很難透過(guò)血腦屏障,以致只有很少的順鉑可以進(jìn)入大腦中的腫瘤組織,從而順鉑對(duì)顱內(nèi)膠質(zhì)瘤的治療效果受到了很大的限制。血腦屏障(Blood-brain barrier, BBB)是由內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cell)、星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte)、小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia)、周細(xì)胞(pericyte)和基膜(basal lamina)等組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)屏障系統(tǒng)。血腦屏障在顱內(nèi)起到了限制外源性分子進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。但是,血腦屏障的這一特征,在保護(hù)大腦的同時(shí),也限制了化療藥物通過(guò)血液進(jìn)入腦組織。研究表明血腦屏障的存在限制了98%的小分子和100%的大分子水溶性藥物進(jìn)入腦組織。雖然許多科研工作者經(jīng)過(guò)不斷的努力試圖找到更好的策略和方法促進(jìn)抗癌藥物透過(guò)血腦屏障,例如對(duì)血腦屏障造成暫時(shí)性的損傷,或者化學(xué)修飾化療藥物使其能夠利用大腦內(nèi)源性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)入腦組織,提高抗癌藥物透過(guò)血腦屏障的能力,但是到目前為止許多實(shí)驗(yàn)結(jié)果都不是很令人滿(mǎn)意。冰片是脂溶性雙環(huán)單萜類(lèi)莰烷衍生物,由纈草,洋甘菊,薰衣草等植物中提取而得。冰片的使用有著悠久的歷史,在中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中就將其作為信使藥物使用。一般來(lái)說(shuō)冰片分為合成冰片和自然冰片兩種。合成冰片一般含有右旋龍腦、左旋龍腦以及異龍腦等。而自然冰片則含有左旋龍腦。有研究顯示異龍腦比左旋龍腦存在更高的粘膜刺激性和肝毒性。另外自然冰片已經(jīng)記錄于中華人民共和國(guó)藥典(2005和2010版)中,并且在中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中與合成冰片相比更推薦使用自然冰片。美國(guó)食品及藥物管理局已經(jīng)批準(zhǔn)自然冰片應(yīng)用于食物中,自然冰片已經(jīng)被認(rèn)為是一種安全的化合物。前期研究證明冰片可以促進(jìn)血腦屏障的開(kāi)放并且增加納米顆粒進(jìn)入腦組織還具有腦保護(hù)作用。但是,冰片單體左旋龍腦是否能夠促進(jìn)順鉑透過(guò)血腦屏障目前還不清楚。同樣目前還沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道左旋龍腦能否提高順鉑對(duì)膠質(zhì)瘤的治療效果,延長(zhǎng)荷瘤動(dòng)物的生存時(shí)間。由于順鉑對(duì)膠質(zhì)瘤有治療作用,冰片能夠促進(jìn)血腦屏障開(kāi)放,從而聯(lián)合順鉑和冰片治療顱內(nèi)腫瘤應(yīng)該是可行的。因此,在本項(xiàng)目中我們研究冰片單體左旋龍腦是否具有提高順鉑透過(guò)血腦屏障的能力,從而能夠協(xié)助順鉑治療荷瘤小鼠,最后證明左旋龍腦可以提高順鉑對(duì)膠質(zhì)瘤的治療效果。研究目的：1.觀察左旋龍腦對(duì)血腦屏障通透性的影響及其時(shí)-效、量-效關(guān)系。2.觀察左旋龍腦對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠腦含水量及動(dòng)物行為學(xué)的影響,探討其安全性。3.觀察左旋龍腦對(duì)順鉑透過(guò)血腦屏障的影響。4.研究順鉑聯(lián)合左旋龍腦對(duì)膠質(zhì)瘤的治療效果。材料和方法1.左旋龍腦對(duì)血腦屏障開(kāi)放作用的研究：對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠腦組織中的依文思藍(lán)進(jìn)行熒光分析和定量檢測(cè),研究左旋龍腦對(duì)血腦屏障開(kāi)放的作用。2.7.0T MR研究左旋龍腦對(duì)血腦屏障開(kāi)放的作用：采用7.0T MR檢測(cè)使用左旋龍腦處理實(shí)驗(yàn)小鼠后,實(shí)驗(yàn)小鼠腦組織的磁共振信號(hào)變化情況。3.探討左旋龍腦是否會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)小鼠腦水腫：左旋龍腦處理實(shí)驗(yàn)小鼠4h后處死,采用干-濕法檢測(cè)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦組織含水量。4.探討左旋龍腦是否存在潛在的毒性作用：采用翻正反射評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)小鼠服用左旋龍腦后,左旋龍腦是否會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠造成潛在的毒性作用。5.探索左旋龍腦是否能夠促進(jìn)順鉑透過(guò)血腦屏障：采用原子吸收光譜儀檢測(cè)使用左旋龍腦后實(shí)驗(yàn)小鼠腦組織中的鉑含量。6.探討左旋龍腦對(duì)順鉑治療膠質(zhì)瘤效果的促進(jìn)作用：采用荷瘤實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生存期評(píng)價(jià)左旋龍腦對(duì)順鉑治療膠質(zhì)瘤效果的作用。研究結(jié)果：1.左旋龍腦對(duì)血腦屏障開(kāi)放的時(shí)-效關(guān)系。實(shí)驗(yàn)小鼠服用左旋龍腦(1,200 mg/kg) 10 min后,腦組織中的依文思藍(lán)含量為15.77±0.61 μg/g,20 min后,腦組織中的依文思藍(lán)含量為18.55±0.95 μg/g,達(dá)到最高峰,30 min后,腦組織中的依文思藍(lán)含量開(kāi)始下降為16.64±1.15μg/g,隨著時(shí)間的延長(zhǎng),40,50,60 min組實(shí)驗(yàn)小鼠腦組織中的依文思藍(lán)含量明顯下降,分別為8.25±0.57,7.718±1.82和7.302±0.94 μg/g。2.左旋龍腦對(duì)血腦屏障開(kāi)放的量-效關(guān)系。實(shí)驗(yàn)小鼠服用左旋龍腦300,600,900,1200 mg/kg后20 min,腦組織中的依文思藍(lán)含量分別為13.42±1.07,12.39±1.05,15.25±0.82和18.55±0.95μg/g,與空白組相比血腦屏障的通透性明顯增高(P0.05)。 應(yīng)用7.0T MR證實(shí)服用左旋龍腦后血腦屏障對(duì)Gd-DTPA的通透性升高。3.左旋龍腦對(duì)腦水腫沒(méi)有明顯影響。正常小鼠腦含水量為78.02±0.18%。當(dāng)實(shí)驗(yàn)小鼠服用300,600和1,200 mg/kg左旋龍腦后4 h,檢測(cè)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦含水量發(fā)現(xiàn)使用左旋龍腦的實(shí)驗(yàn)小鼠與正常組相比腦含水量沒(méi)有明顯差異。4.低劑量的左旋龍腦對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的動(dòng)物行為學(xué)沒(méi)有明顯影響。使用左旋龍腦的劑量為900和1,200 mg/kg對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的翻正反射有明顯影響,300,600 mg/kg左旋龍腦劑量對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠翻正反射沒(méi)有明顯影響。5.左旋龍腦可以促進(jìn)順鉑進(jìn)入腫瘤組織和瘤旁組織�？诜�300 mg/kg左旋龍腦可以增加瘤旁組織中順鉑含量0.37±0.12μg/g,腫瘤組織中順鉑的含量增加0.44±0.13μg/g。6.左旋龍腦聯(lián)合順鉑治療荷瘤實(shí)驗(yàn)小鼠可以提高膠質(zhì)瘤荷瘤小鼠的生存期。順鉑聯(lián)合左旋龍腦治療小鼠的中位生存時(shí)間比單獨(dú)使用順鉑治療的小鼠中位生存時(shí)間長(zhǎng)(24±4.9 v.s.19.3±3.9 d,P0.05)。研究結(jié)論：1.左旋龍腦可暫時(shí)性開(kāi)放實(shí)驗(yàn)小鼠血腦屏障。給藥后10 min血腦屏障通透性增高,20 min后達(dá)到最高峰,30 min后逐漸恢復(fù)正常。血腦屏障的開(kāi)放程度對(duì)左旋龍腦具有劑量依賴(lài)性。2.治療劑量的左旋龍腦不誘發(fā)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦水腫,對(duì)動(dòng)物行為學(xué)無(wú)影響。3.左旋龍腦可以促進(jìn)順鉑透過(guò)血腦屏障進(jìn)入小鼠腦組織和膠質(zhì)瘤組織,提高順鉑治療荷瘤小鼠的生存期。第二部份雙氫青蒿素的化療增敏作用及誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞凋亡作用機(jī)制研究研究背景：膠質(zhì)瘤是成年人最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腦腫瘤。雖然與其他癌癥相比腦腫瘤的發(fā)病率相對(duì)較低,但是接受正規(guī)治療的膠質(zhì)瘤患者的中位數(shù)生存期也僅為15個(gè)月,而且大多數(shù)腦腫瘤在接受初次治療后9個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。惡性膠質(zhì)瘤的主要組織學(xué)特性為腫瘤細(xì)胞像樹(shù)根一樣向周?chē)ＤX組織侵襲。迄今為止,手術(shù)治療仍然是膠質(zhì)瘤治療最主要的手段,但即使膠質(zhì)瘤患者在接受標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療后,連續(xù)接受標(biāo)準(zhǔn)的放化療,其預(yù)后仍然很差。因此,許多方法被嘗試用來(lái)治療膠質(zhì)瘤,但因?yàn)槟z質(zhì)瘤的凋亡抵抗能力的存在,阻礙了膠質(zhì)瘤治療的進(jìn)展�，F(xiàn)在人們正在努力研究新的化合物,希望能夠更有效地殺死具有抗放化療能力的腫瘤細(xì)胞。最近有研究報(bào)道在腫瘤中存在一群稱(chēng)為“腫瘤干細(xì)胞”的細(xì)胞。它們可以調(diào)控腫瘤的形成和生長(zhǎng)。膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(Glioma stem cell, GSCs)已被證明在膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng),侵襲,血管生成和免疫逃避中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。他們也被確認(rèn)為是化療-和放療-抵抗的根源。即使多數(shù)腫瘤細(xì)胞被消除后,GSCs也能生存下來(lái)并重新創(chuàng)建出新的腫瘤。因此,如果專(zhuān)門(mén)針對(duì)GSCs進(jìn)行治療,有望在膠質(zhì)瘤特別是惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療中取得更好的療效。因?yàn)槟z質(zhì)瘤干細(xì)胞具有對(duì)化療藥物的抵抗能力,抑制膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的增長(zhǎng)顯得非常困難。最近,一些天然產(chǎn)物被報(bào)道具有殺死腫瘤干細(xì)胞的作用。雙氫青蒿素(Dihydroartemisinin, DHA)是中草藥青蒿中的有效活性成分。并且是目前FDA批準(zhǔn)和世衛(wèi)組織建議的安全、有效的主要抗瘧藥物。最近的研究表明,雙氫青蒿素也對(duì)肺癌、卵巢癌、肝癌、胰腺癌等一些人類(lèi)惡性腫瘤具有細(xì)胞毒性。此外,GSCs對(duì)膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移具有促進(jìn)作用,也代表著膠質(zhì)瘤患者的高死亡率。因此,GSCs被認(rèn)為是發(fā)展未來(lái)癌癥治療方法的一個(gè)重要目標(biāo)或者針對(duì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的治療可以改善膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后。此外絲氨酸／蘇氨酸激酶Akt在腫瘤發(fā)生中起著重要的作用。Akt的活性在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中的生物學(xué)意義在最近已經(jīng)確立。超表達(dá)p-Akt可以抑制細(xì)胞凋亡。也就是說(shuō),Akt激活能預(yù)示膠質(zhì)瘤的預(yù)后不良。Akt的磷酸化可以改變Caspase-3、Bcl-2、NF-κB和其他具有誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞凋亡作用的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子的活性�；趐-Akt對(duì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞具有重要作用的研究結(jié)果,以及雙氫青蒿素的抗膠質(zhì)瘤作用,我們推測(cè)雙氫青蒿素可能通過(guò)抑制p-Akt在GSC中的表達(dá)誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞凋亡。在本研究項(xiàng)目中,我們通過(guò)觀察雙氫青蒿素對(duì)尼莫司汀(ACNU)的增敏作用,研究雙氫青蒿素對(duì)GSCs的影響,專(zhuān)注于凋亡,檢測(cè)參與這個(gè)過(guò)程的p-Akt和Caspase-3的表達(dá)情況,闡明在雙氫青蒿素對(duì)GSCs產(chǎn)生生物學(xué)作用可能的分子機(jī)制。研究目的：1.觀察雙氫青蒿素處理后膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變。2.觀察雙氫青蒿素對(duì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞增殖能力和克隆成形能力的影響。3.觀察雙氫青蒿素對(duì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞細(xì)胞周期抑制及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。4.研究雙氫青蒿素對(duì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞作用的潛在分子機(jī)制。材料和方法：1.通過(guò)免疫熒光的方法對(duì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的干細(xì)胞標(biāo)記物CD133, SOX2和Nestin進(jìn)行檢測(cè)。2.采用倒置顯微鏡對(duì)雙氫青蒿素處理后的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察。3.采用CCK-8實(shí)驗(yàn)檢測(cè)雙氫青蒿素對(duì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞增殖能力的影響。4.應(yīng)用細(xì)胞周期技術(shù)和Annexin-V/PI細(xì)胞凋亡流式檢測(cè)技術(shù)研究雙氫青蒿素對(duì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞細(xì)胞周期和凋亡的作用。5.為了進(jìn)一步闡述雙氫青蒿素對(duì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞作用的分子機(jī)制,采用Western blotting實(shí)驗(yàn)檢測(cè)p-Akt和Cleaved Caspase-3的表達(dá)水平。研究結(jié)果：1.雙氫青蒿素對(duì)ACNU治療膠質(zhì)瘤有增敏作用。2.雙氫青蒿素抑制膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的細(xì)胞活性。雙氫青蒿素處理后的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞有明顯的形態(tài)學(xué)改變且具有量-效關(guān)系。雙氫青蒿素同時(shí)抑制GL261膠質(zhì)瘤干細(xì)胞和普通膠質(zhì)瘤細(xì)胞的細(xì)胞活性,而且雙氫青蒿素對(duì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的活性抑制強(qiáng)度比普通膠質(zhì)瘤細(xì)胞要高,雙氫青蒿素還抑制膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的克隆形成能力。3.雙氫青蒿素可以抑制膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的生長(zhǎng)。當(dāng)使用80 gM雙氫青蒿素處理膠質(zhì)瘤干細(xì)胞24 h后65.7±2.09%的細(xì)胞處于G0/G1,明顯高于空白對(duì)照組(51.4±2.59%,P0.05)。80μM雙氫青蒿素處理膠質(zhì)瘤干細(xì)胞24 h后,凋亡細(xì)胞的數(shù)量為69.26±3.29%,明顯高于對(duì)照組(7.9±1.36%,P0.05).4.雙氫青蒿素處理GL261膠質(zhì)瘤干細(xì)胞后,p-Akt的表達(dá)量隨著雙氫青蒿素濃度的增高而減少,同時(shí)Cleaved Caspase-3的表達(dá)增高。研究結(jié)論：1.雙氫青蒿素對(duì)ACNU治療體外培養(yǎng)GL261膠質(zhì)瘤有增敏作用。2.雙氫青蒿素可影響GL261膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的形態(tài),抑制其生長(zhǎng)和克隆形成能力,阻滯其細(xì)胞周期,誘導(dǎo)其凋亡。對(duì)GL261膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的抑制作用比普通膠質(zhì)瘤細(xì)胞強(qiáng)。3.雙氫青蒿素可抑制GL261膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中Akt的活化,增加Cleaved Caspase-3的表達(dá)。
【圖文】：

２．４N１巧光顯微鏡觀察逡逑經(jīng)左旋龍腦處理后，各時(shí)相點(diǎn)可見(jiàn)實(shí)驗(yàn)小鼠腦組織中有少量的均勻的紅色巧光染色逡逑顆粒，尤其２０邋ｍｉｎ組實(shí)驗(yàn)小鼠腦組織中紅色巧光顆粒染色最為明顯（見(jiàn)圖２．３）；而１０逡逑ｍｉｎ組和３０邋ｍｉｎ組實(shí)驗(yàn)小鼠腦組織中紅色焚光顆粒染色比２０邋ｍｉｎ組要暗淡一些。同時(shí)，逡逑４０，邋５０，邋６０邋ｍｉｎ組實(shí)驗(yàn)小鼠腦組織中紅色巧光顆粒染色表現(xiàn)出隨時(shí)間延長(zhǎng)變的越來(lái)越暗逡逑淡的特點(diǎn)。逡逑■■國(guó)逡逑圖２．邋３巧光顯微鏡下觀察左旋龍腦促進(jìn)ＥＢ透過(guò)血腦屏除的時(shí)－效關(guān)系逡逑２．４１．２定量分析逡逑不同濃度依文思藍(lán)巧巧的光密度值（見(jiàn)表２．邋１）Ｗ及ＥＢ標(biāo)準(zhǔn)曲線（見(jiàn)圖２．邋４）。逡逑方程為邋ｙ＝０．０８７９９ｘ＋０．０２０３８逡逑民邋２＝邋０．Ｗ９５逡逑ｙ為溶液中ＥＢ的光密度值，Ｘ為溶液中ＥＢ的濃度山ｇ／ｍｌ）逡逑表２．１不問(wèn)密度依文思藍(lán)（Ｅ巧光密度值逡逑濃度邐８邋ｌｉｇ／ｍｌ邐４邋Ｍ－ｇ／ｍｌ邐２邋［ｉｇ／ｍｌ邐１邋ｆｉｇ／ｍｌ邐０．５邋峭／ｍｌ邋０．２５邋［ｉｇ／ｍｌ逡逑ＯＤ邋值邐０．７３９邐０．３６３邐０．１４５邐０．１２４邐０．０７８邐０．０６０逡逑３５逡逑

經(jīng)不同濃度左旋龍腦處理后２０邋ｍｉｎ，可見(jiàn)３００，邋６００，邋９００，口００邋ｍｇ／ｋｇ實(shí)驗(yàn)小鼠腦組逡逑織中均有不同巧光強(qiáng)度的紅色巧光染色顆粒，尤其１２００邋ｍｇ／ｋｇ組實(shí)驗(yàn)小鼠腦組織中紅色巧逡逑光顆粒染色最為明顯（見(jiàn)圖２．邋６）；而對(duì)照組實(shí)驗(yàn)小鼠（空白組和液體石蠟組實(shí)驗(yàn)小鼠）腦組織逡逑中幾乎不可見(jiàn)紅色巧光染色顆粒。同時(shí)，從依文思藍(lán)（Ｅ巧示蹤腦姐織切片還可觀察到，３００，逡逑６００，邋９００邋ｍｇ／ｋｇ組實(shí)驗(yàn)小鼠腦組織中紅色巧光顆粒染色強(qiáng)度無(wú)明顯差異，而且隨著左旋龍逡逑腦濃度的增加，，不同濃度實(shí)驗(yàn)組小鼠腦子ＥＢ含量增加（見(jiàn)圖２．巧。逡逑３７逡逑
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類(lèi)號(hào)】：R739.41

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2704714