發(fā)布時(shí)間：2020-06-07 14:18

【摘要】：背景:根據(jù)2017全球疾病負(fù)擔(dān)研究報(bào)告,腦卒中已成為全球第二大致死性疾病,同時(shí)也是致殘的首要因素。我國每年新發(fā)卒中患者達(dá)200萬,每年約150萬人死于卒中。在700萬卒中幸存者中,有3/4喪失勞動(dòng)能力。經(jīng)搶救治療的存活者5年內(nèi)有20%-47%的復(fù)發(fā)率。隨著我國經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展,居民生活方式改變,人口的老齡化,我國卒中發(fā)病率逐年上升,于2016年已成為造成死亡的首要疾病。其中缺血性卒中約占全部卒中的70%,其高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率,不但給患者本人,也給家庭和社會(huì)都帶來很大的壓力與負(fù)擔(dān)。頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄是引起缺血性卒中的重要原因,約占全部缺血性卒中的20%。無癥狀性頸動(dòng)脈狹窄,其卒中年發(fā)生率約2-5%。而未經(jīng)治療的癥狀性頸動(dòng)脈狹窄,72小時(shí)內(nèi)再發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)近21%。因此有效治療頸動(dòng)脈狹窄,成為預(yù)防卒中發(fā)生的重要手段。目前治療頸動(dòng)脈狹窄的方法主要有:頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(carotid endarterectomy,CEA)和頸動(dòng)脈血管成形和支架置入術(shù)(carotid angioplasty and stenting,CAS)。雖然CAS具有創(chuàng)傷小、住院時(shí)間短等優(yōu)勢,但因?yàn)镃EA是治療頸動(dòng)脈狹窄的金標(biāo)準(zhǔn),所以進(jìn)行一系列隨機(jī)對照試驗(yàn)以驗(yàn)證CAS的安全性和有效性;這些試驗(yàn)證明了CAS的安全性和有效性,2014年美國心臟和卒中協(xié)會(huì)(American Heart Association,AHA/American Stroke Association,ASA)“缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作預(yù)防”指南中,CAS被推薦為CEA的備選治療方案。然而CAS有著圍手術(shù)期死亡和卒中發(fā)生率、術(shù)后再狹窄(in-stent restenosis,ISR)率高等缺陷。頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)與支架置入術(shù)對比試驗(yàn)(Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial,CREST)研究發(fā)現(xiàn),CAS術(shù)后2年內(nèi)再狹窄患者發(fā)生同側(cè)缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)是未再狹窄患者的4.37倍。大規(guī)模觀察研究也表明,隨訪期間再狹窄發(fā)生與同側(cè)缺血性卒中有關(guān)。另一項(xiàng)小規(guī)模的單中心研究發(fā)現(xiàn),隨訪期間的再狹窄是同側(cè)缺血性卒中發(fā)生的預(yù)測因素,風(fēng)險(xiǎn)比為3.6�？梢娫侏M窄的發(fā)生影響了CAS的長期有效性。因此確認(rèn)頸動(dòng)脈支架置入術(shù)后再狹窄相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)測因素,有助于識別再狹窄高風(fēng)險(xiǎn)的患者,通過密切隨訪或強(qiáng)化治療從而避免再狹窄的發(fā)生。頸動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄的發(fā)生主要與新生內(nèi)膜增生(neointimal hyperplasia,NIH)有關(guān)。支架引起血管內(nèi)皮損傷后,首先引起血小板粘附,通過血小板和白細(xì)胞相互作用,將血液中的白細(xì)胞募集到受損處;一方面內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和炎癥細(xì)胞等釋放多種生長因子如血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血小板源性生長因子(platelet derived growth factor,PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor,TGF)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors,IGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)引起了中膜層血管平滑肌細(xì)胞增殖,另一方面炎癥細(xì)胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)促進(jìn)中膜層血管平滑肌向內(nèi)膜遷移;遷移到內(nèi)膜的血管平滑肌細(xì)胞進(jìn)一步分泌細(xì)胞外基質(zhì),引起內(nèi)膜增生。由此可見血小板和炎癥反應(yīng)在支架再狹窄的重要性,以往研究表明血小板平均體積、粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比分別是血小板活性和炎癥的生物標(biāo)志物。此外,最近的一些研究提示頸動(dòng)脈分叉的幾何形態(tài)學(xué)特征與血流動(dòng)力學(xué)密切相關(guān),如低剪切應(yīng)力通過內(nèi)皮依賴方式、直接作用于血管平滑肌及促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞向合成表型轉(zhuǎn)變等對新生內(nèi)膜增生發(fā)揮作用。目的:本研究探討了血小板平均體積、粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比及CAS術(shù)后頸動(dòng)脈分叉形態(tài)與CAS術(shù)后再狹窄的相關(guān)性,目前這方面的研究國內(nèi)外尚未見報(bào)道。方法:收集南京卒中注冊系統(tǒng)中2004年3月至2016年12月接受CAS治療的患者,除去術(shù)后死亡或失聯(lián)而未接受隨訪的患者。采集人口學(xué)特征、主要血管危險(xiǎn)因素以及實(shí)驗(yàn)室和影像結(jié)果。術(shù)后6個(gè)月和此后每年重復(fù)一次隨訪,隨訪包括影像學(xué)評估(數(shù)字減影血管造影、計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影或多普勒超聲)和臨床檢查。隨訪期間如果發(fā)現(xiàn)任何新的神經(jīng)癥狀,也進(jìn)行影像學(xué)評估。隨訪中經(jīng)治病變處發(fā)生≥50%的狹窄定義為支架內(nèi)再狹窄。以術(shù)前患者粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)作為炎癥標(biāo)志物,采集這些數(shù)據(jù)建立數(shù)據(jù)庫,通過Cox回歸確認(rèn)術(shù)前炎癥狀態(tài)在CAS術(shù)后再狹窄預(yù)測中的價(jià)值。從數(shù)據(jù)庫中篩選出因顱外頸動(dòng)脈≥50%的癥狀性狹窄或≥70%的無癥狀性狹窄而接受CAS治療的患者,以這些患者術(shù)前血小板平均體積(mean platelet volume,MPV)作為研究對象,通過Cox回歸用于確認(rèn)血小板平均體積在CAS術(shù)后再狹窄的預(yù)測中的價(jià)值。首先根據(jù)平均人類頸動(dòng)脈分叉的音叉模型建立基準(zhǔn)模型,運(yùn)用計(jì)算流體力學(xué)(computer fluid dynamics,CFD)分析頸動(dòng)脈幾何形態(tài)學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)分布的相關(guān)情況。從數(shù)據(jù)庫中篩選出同時(shí)行雙側(cè)CAS治療的患者,由數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)的圖像重建患者CAS術(shù)后頸動(dòng)脈分叉的三維模型。根據(jù)患者雙側(cè)NIH進(jìn)展率的個(gè)體差異,將患者分為NIH對稱組和NIH不對稱組兩組。應(yīng)用CFD分析患者的頸動(dòng)脈分叉模型,比較上述兩組的血流動(dòng)力學(xué)和幾何形態(tài)學(xué)對NIH影響。結(jié)合基準(zhǔn)模型和患者個(gè)體模型研究結(jié)果,探討CAS術(shù)后幾何形態(tài)對NIH的影響。結(jié)果:在納入接受CAS治療427例患者的459根頸動(dòng)脈中,72根(占納入研究的15.7%)在14.6±19.1個(gè)月(0.7-120.7個(gè)月)平均隨訪期被確診為支架內(nèi)再狹窄。單變量分析中無癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者術(shù)前較高的NLR水平(≥2.13)與再狹窄顯著相關(guān)(P=0.001);而癥狀性頸動(dòng)脈狹窄中未觀察到這種顯著相關(guān)性。多變量分析中,基線NLR≥2.13(風(fēng)險(xiǎn)比[hazad ratio,HR],2.74;95%置信區(qū)間[confidence interval,CI],1.46-5.14)、吸煙(HR,1.99;95%CI,1.11-3.58)、殘余狹窄(HR,1.12;95%CI,1.09-1.15)、基線血糖水平(HR,1.01;95%CI,1.01-1.02)與支架內(nèi)再狹窄相關(guān)。術(shù)前高水平的NLR可能是無癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者CAS術(shù)后ISR的預(yù)測因子。從數(shù)據(jù)庫中篩選出261例因顱外頸動(dòng)脈≥50%以上的癥狀性狹窄或≥70%以上的無癥狀性狹窄而接受CAS治療的患者,平均隨訪時(shí)間為12.1±16.1(范圍2.1-120.7)月,46人發(fā)生了再狹窄(占17.6%)。多元分析顯示,基線MPV10.1fL(HR,3.20;95%CI,1.28-8.03)、病損長度(HR,1.05;95%CI,1.02-1.08)、殘余狹窄(HR,1.07;95%CI,1.05-1.10)以及基線血糖(HR,1.01;95%CI,1.00-1.02)與再狹窄相關(guān)。從數(shù)據(jù)庫中篩選出同時(shí)行雙側(cè)CAS治療的25位患者,由患者模型得到的數(shù)據(jù)中,低的時(shí)間平均壁面剪切應(yīng)力(time-average wall shear stress,TAWSS)和高的振蕩剪切指數(shù)(oscillatory shear index,OSI)分布在NIH的位置幾率較高。NIH不對稱組和NIH對稱組雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈PA_(OSI)差值(10.56%±20.798%vs-5.87%±18.259%,P=0.048)及頸外動(dòng)脈(external carotid artery,ECA)/頸總動(dòng)脈(common carotid artery,CCA)直徑比差值(5.64%±12.751%vs-3.59%±8.697%,P=0.047)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論:我們以南京卒中注冊系統(tǒng)中接受CAS治療的患者作為研究對象,1)作為全身炎癥標(biāo)志物的NLR,可作為無癥狀頸動(dòng)脈狹窄CAS術(shù)后再狹窄的預(yù)測因子;2)較大的血小板平均體積可能與CAS術(shù)后的再狹窄有關(guān),術(shù)前血小板平均體積較大的患者可能會(huì)從CAS術(shù)后強(qiáng)化抗血小板治療得到收益;3)患者頸動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)分布顯示低的TAWSS和高的OSI區(qū)域易發(fā)生新生內(nèi)膜增生,頸內(nèi)動(dòng)脈(internal carotid artery,ICA)角度和ECA/CCA直徑比可能是預(yù)測相對嚴(yán)重NIH的重要幾何形態(tài)特征。
【圖文】：

1.2 無癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者 CAS 術(shù)后再狹窄預(yù)測因素的多變量分析多變量 HR (95% CI) P 值1.99 (1.11-3.58) 0.021狹窄1.12 (1.09-1.15) <0.001R ≥2.13 2.74 (1.46-5.14) 0.0021.01(1.01-1.02) <0.001置信區(qū)間；HR：風(fēng)險(xiǎn)比；NLR：中性-淋巴細(xì)胞數(shù)比；應(yīng)用 Kaplan-Meier 生存分析曲線將基線 NLR 值不同（≥2.13 或<2.13癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者 CAS 術(shù)后未發(fā)生再狹窄的累積率進(jìn)行比較。log-驗(yàn)表明基線水平 NLR 值≥2.13 的患者比 NLR<2.13 的患者 CAS 術(shù)后發(fā)窄的風(fēng)險(xiǎn)更高（P = 0.001）（圖 1.1）。

圖 2.1 通過 Kaplan-Meier 分析未發(fā)生再狹窄的累計(jì)率。MPV≤10.1fL 的患者用虛MPV> 10.1fL 的患者用實(shí)線顯示。將未發(fā)生再狹窄的累積率用 log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行比
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R743.3

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本文編號：2701548