【摘要】：背景:重組組織纖溶酶原激活物(recombinant tissue plasminogen activator,rtPA)是目前美國(guó)食品及藥品管理局唯一正式批準(zhǔn)用于治療急性腦梗死的有效溶栓藥物,然而多項(xiàng)研究表明組織纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,tPA)除了能夠溶解血栓外還參與多種生理過(guò)程。因臨床研究不能摒除rtPA溶解血栓時(shí)所帶來(lái)的明顯獲益或副作用,有關(guān)rtPA神經(jīng)毒性的臨床報(bào)道較少。機(jī)械性急性缺血性卒中模型是指直接采用大腦中動(dòng)脈結(jié)扎或線栓法等造成遠(yuǎn)端腦組織缺血壞死的一種腦梗死模型。這種腦梗死模型因不產(chǎn)生血栓而非常適合用于研究tPA的神經(jīng)毒性作用,雖然此類(lèi)研究很多,但是卻并沒(méi)有得出比較一致的結(jié)論。目的:系統(tǒng)回顧目前所有已知相關(guān)文獻(xiàn),采用薈萃分析的方法探索tPA是否存在不依賴于溶栓活性的神經(jīng)毒性或保護(hù)作用。方法:本研究由兩位研究者共同完成檢索工作,一共檢索了Pubmed、Embase和Science Direct等三個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)間從1979年1月1日~2016年1月1日。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),最終有47篇文獻(xiàn)納入本研究,其中,有關(guān)內(nèi)源性tPA對(duì)梗死體積影響的研究6個(gè),rtPA對(duì)梗死體積影響的研究65個(gè),對(duì)血腦屏障影響的研究17個(gè),對(duì)腦水腫影響的研究12個(gè),對(duì)顱內(nèi)出血影響的研究16個(gè),對(duì)神經(jīng)功能影響的研究12個(gè),對(duì)死亡率影響的研究13個(gè)。在統(tǒng)計(jì)分析中,連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差進(jìn)行計(jì)算,分類(lèi)變量采用危險(xiǎn)比值比進(jìn)行計(jì)算。文獻(xiàn)質(zhì)量采用卒中治療圓桌會(huì)議評(píng)分進(jìn)行評(píng)估,異質(zhì)性來(lái)源采用亞組分析和meta回歸探索,研究結(jié)果的穩(wěn)定性采用敏感性分析評(píng)價(jià),發(fā)表偏倚采用漏斗圖、Egger’s法或剪補(bǔ)法來(lái)探索。結(jié)果:本研究發(fā)現(xiàn),tPA或rtPA并未明顯增大腦梗死體積或惡化神經(jīng)功能缺損癥狀。同時(shí)發(fā)現(xiàn),在機(jī)械性急性缺血性卒中模型中,rtPA會(huì)顯著破壞血腦屏障、加重腦水腫、誘發(fā)顱內(nèi)出血及增加死亡率等。結(jié)論:本研究發(fā)現(xiàn)rtPA在急性缺血性卒中模型中表現(xiàn)出明顯不依賴溶栓活性的神經(jīng)毒性作用,這或許可以解釋rtPA在溶栓后會(huì)加重血管未通患者神經(jīng)缺損癥狀的原因。背景:重組組織纖溶酶原激活物(recombinant tissue plasminogen activator,rtPA)廣泛應(yīng)用于多種血栓栓塞性疾病中,如急性腦梗死、心肌梗死、肺栓塞、深靜脈血栓栓塞和動(dòng)脈血栓形成等。研究表明,rtPA除了具有溶解血栓的作用外,在急性缺血性卒中模型中還可以導(dǎo)致明顯的神經(jīng)毒性。臨床觀察發(fā)現(xiàn)很多血栓栓塞性疾病患者后期常會(huì)出現(xiàn)焦慮、抑郁、認(rèn)知障礙和運(yùn)動(dòng)障礙等多種神經(jīng)精神癥狀,目前尚未有研究報(bào)道rtPA是否與這些遠(yuǎn)期并發(fā)癥相關(guān)。目的:明確rtPA是否會(huì)導(dǎo)致正常Sprague Dawley(SD)大鼠遠(yuǎn)期出現(xiàn)焦慮、抑郁、認(rèn)知障礙和運(yùn)動(dòng)障礙等神經(jīng)精神癥狀,并進(jìn)一步探討其可能的機(jī)制。方法:1.將雄性SD大鼠隨機(jī)分為兩組并經(jīng)尾靜脈分別給予10mg/kg rtPA或等體積無(wú)菌生理鹽水,3個(gè)月后大鼠接受曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)、新奇環(huán)境進(jìn)食抑制實(shí)驗(yàn)、糖水偏好實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、懸尾實(shí)驗(yàn)、Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)以及懸掛實(shí)驗(yàn)等行為學(xué)測(cè)試。2.為了探討rtPA可能的藥理作用機(jī)制,采用基于氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)合代謝組學(xué)方法分析海馬、前額葉、廣泛皮質(zhì)以及紋狀體等腦組織急性給藥后代謝物改變,隨后進(jìn)行生物信息學(xué)分析。3.采用高效液相色譜、Western blotting、組織化學(xué)和免疫組織化學(xué)等分子生物學(xué)方法進(jìn)一步驗(yàn)證海馬組織中與神經(jīng)遞質(zhì)GABA代謝相關(guān)的分子通路變化,探討可能發(fā)生機(jī)制。結(jié)果:1.給藥3個(gè)月后,rtPA組SD大鼠在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和新奇環(huán)境進(jìn)食抑制實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出明顯焦慮樣行為,然而并未表現(xiàn)出抑郁樣、認(rèn)知障礙或運(yùn)動(dòng)障礙等行為特征。2.藥物代謝組學(xué)研究表明,rtPA穿越血腦屏障后明顯干擾腦組織代謝過(guò)程,生物信息學(xué)分析提示多種氨基酸代謝通路受擾,其中神經(jīng)遞質(zhì)GABA在四個(gè)腦區(qū)中均出現(xiàn)明顯的變化,代謝物-蛋白質(zhì)整合網(wǎng)絡(luò)分析均提示可能與ERK1/2通路相關(guān)。3.分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)提示,海馬組織GAD1和GABA含量在急性期及遠(yuǎn)期均顯著下降,急性給藥后ERK1/2磷酸化程度顯著增加,而GAD2、細(xì)胞色素C、bax和bcl-2等蛋白表達(dá)無(wú)顯著差異。結(jié)論:rtPA在常規(guī)臨床劑量下即可誘導(dǎo)大鼠遠(yuǎn)期出現(xiàn)焦慮樣行為,這與rtPA干擾多種氨基酸代謝相關(guān),其中海馬組織中ERK1/2-GAD1-GABA分子通路明顯受累。
【圖文】：

重慶醫(yī)科大學(xué)博士研究生學(xué)位論文敏感性分析采用 R version3.2.4. (www.r-project.org)作圖。果 文獻(xiàn)檢索結(jié)果本研究文獻(xiàn)篩選詳細(xì)過(guò)程見(jiàn)圖 1 所示。根據(jù)關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，在三個(gè)數(shù)共檢索出 2128 篇文獻(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)題目和摘要共剔除 1920 篇文獻(xiàn)。在剩 篇文獻(xiàn)中，147 篇文獻(xiàn)因?yàn)槿毖Ｐ�、研究目的、綜述或重復(fù)報(bào)道等原因剔除。此外，14 篇文獻(xiàn)因?yàn)橐韵略虮惶蕹? 篇文獻(xiàn)未提及對(duì)照組所使式，3 篇文獻(xiàn)沒(méi)有準(zhǔn)確地給出主要效應(yīng)指標(biāo)，4 篇文獻(xiàn)缺血模型不符合本標(biāo)準(zhǔn)，1 篇文獻(xiàn)重復(fù)報(bào)道。最終，一共有 47 篇文獻(xiàn)[13, 32-77]納入本研究。

20圖 2 rtPA 對(duì)梗死體積影響的森林圖Fig 2. Forest plot of SMDs of rtPA’s effect on infarction volumeData of all studies and the pooled effect across all studies were provided. The overall effect wasnot significant (p=0.37) and heterogeneity was high (I2=74%). SMD, standardized meandifference.
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R743.3

【參考文獻(xiàn)】

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1 董美學(xué);胡玲;黃遠(yuǎn)軍;王嘯;溫家華;魏有東;李琦;謝鵬;;CT血管成像顯示分水嶺腦梗死患者Willis環(huán)的特征[J];中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志;2015年01期

2 董美學(xué);胡玲;黃遠(yuǎn)軍;賀維;王嘯;魏有東;李琦;謝鵬;;中國(guó)人腦分水嶺梗死相關(guān)危險(xiǎn)因素及其發(fā)病機(jī)制分析[J];中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志;2014年06期

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本文編號(hào)：2701303