【摘要】：研究背景線粒體位于真核生物的胞漿內(nèi),基本作用是通過(guò)氧化磷酸化(oxidative phosphorylation,OXPHOS)產(chǎn)生三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)來(lái)滿(mǎn)足細(xì)胞的能量需求,有細(xì)胞的動(dòng)力工廠之稱(chēng)。線粒體還對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、維持鈣穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞凋亡、自噬等發(fā)揮重要的調(diào)控作用。線粒體含有超過(guò)1500種蛋白質(zhì),其中許多蛋白的表達(dá)具有組織特異性。人類(lèi)的線粒體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)由16569個(gè)堿基對(duì)組成。單個(gè)細(xì)胞內(nèi)存在多個(gè)mtDNA,這些mtDNA僅編碼線粒體OXPHOS中13個(gè)多肽以及合成蛋白質(zhì)所需的2個(gè)核糖體RNA和22個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)RNA。線粒體功能所需的大多數(shù)蛋白質(zhì)是由核DNA(nuclear DNA,nDNA)編碼的,可形成呼吸鏈復(fù)合體或其組裝因子、線粒體膜蛋白、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、網(wǎng)絡(luò)蛋白等。因此,mtDNA以及線粒體相關(guān)的nDNA缺陷均可能引起線粒體病。線粒體病是臨床表型和基因型高度異質(zhì)性的以能量產(chǎn)生障礙為特征的遺傳代謝病。線粒體病通常表現(xiàn)為多器官同時(shí)卻不同程度受累,尤其是能量需求高的器官或組織,如肌肉、大腦;但也有些線粒體病僅影響單個(gè)器官。有些線粒體病的臨床特征可以高度提示一種特定的疾病表型,如線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及卒中樣發(fā)作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes,MELAS);然而,也有許多患者呈現(xiàn)出一組臨床癥狀,這些癥狀提示線粒體病,但并不完全符合任何特定的疾病表型。迄今為止,線粒體病的已知致病基因已超過(guò)300個(gè)。細(xì)胞內(nèi)mtDNA突變型和野生型可以共存,也就是所謂的異質(zhì)性,而突變型mtDNA的比例須超過(guò)組織特異性臨界閾值水平才會(huì)引起細(xì)胞生化缺陷,出現(xiàn)疾病表型。異質(zhì)性水平的差別是導(dǎo)致不同患者間及同一家族不同個(gè)體間臨床表型差異的主要原因之一。另外,有些mtDNA多態(tài)性變異即使不是致病性的,但卻可以調(diào)控致病性mtDNA突變。已知線粒體病中約70%-85%的病例是由nDNA突變引起的。NDNA突變大多通過(guò)破壞mtDNA結(jié)構(gòu)和功能的完整性而引起線粒體功能障礙。目前仍有超過(guò)50%的成年線粒體病患者,甚至更大比例的兒童線粒體病患者尚未能明確線粒體病的分子遺傳學(xué)診斷。因此線粒體疾病的研究道路是漫長(zhǎng)而復(fù)雜的,因?yàn)橄嗤倪z傳和生化缺陷可以出現(xiàn)在各種表型中,反之亦然。Leigh綜合征(Leigh syndrome,LS)是嬰幼兒期最常見(jiàn)的線粒體腦病,發(fā)病率約為1/40,000。LS具有豐富的表型和基因型異質(zhì)性。LS常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)和精神發(fā)育遲滯或倒退、喂養(yǎng)困難、肌張力減低、共濟(jì)失調(diào)等,病程呈進(jìn)行性發(fā)展,預(yù)后差,病死率高,患兒通常于癥狀起始后的2年內(nèi)死亡,但也有晚發(fā)病例或病程相對(duì)緩和者。LS已知的致病基因超過(guò)75種,可呈母系遺傳、常染色體遺傳或X染色體連鎖遺傳。隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展,已知致病基因的數(shù)量仍在增加。由于對(duì)LS的臨床表型和基因型間的相關(guān)性了解不足,臨床醫(yī)生容易將LS誤診為其他疾病或?qū)㈩?lèi)似疾病誤診為L(zhǎng)S。LS尚無(wú)有效的治愈方法,當(dāng)前的臨床管理主要集中于緩解癥狀。患有LS的患兒給父母帶來(lái)了相當(dāng)大的心理壓力及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另外,我們?cè)谂R床工作中還遇到了 1例攜帶mtDNAG14459A突變的特殊線粒體腦病患者。到目前為止,國(guó)內(nèi)外已報(bào)道的mtDNA G14459A突變引起的臨床表型有 Leber 遺傳性視神經(jīng)病(Leber hereditary optic neuropathy,LHON)、肌張力障礙、Leber遺傳性視神經(jīng)病伴肌張力障礙(LHON plus dystonia,LDYT)、LS和無(wú)癥狀。但該患者具有特殊的臨床特征、神經(jīng)影像和分子遺傳學(xué)特點(diǎn)。本研究主要針對(duì)這兩方面進(jìn)行研究。第一部分 Leigh綜合征患者的臨床、神經(jīng)影像、病理與基因分析目的本研究旨在分析經(jīng)基因檢測(cè)確診的LS患者的臨床表現(xiàn)、神經(jīng)影像、生化、肌肉組織病理及基因型特點(diǎn),為該病的早期診斷提供臨床經(jīng)驗(yàn)。方法本研究選取2000年1月到2018年12月就診于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診為L(zhǎng)S的患者為研究對(duì)象,根據(jù)Baertling等提出的診斷標(biāo)準(zhǔn),患者同時(shí)滿(mǎn)足:(1)LS進(jìn)行性發(fā)展的多種神經(jīng)癥狀,(2)由于遺傳基因缺陷引起的線粒體功能障礙,(3)伴有雙側(cè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)LS診斷性影像改變(腦干和/或基底節(jié)對(duì)稱(chēng)性病變)。并排除:(1)病史、查體資料不完整者;(2)其他疾病:如感染、腫瘤、炎癥、中毒、缺血缺氧等及確診的其他遺傳代謝性疾病;(3)拒絕知情同意及家系驗(yàn)證者。提取LS患者外周靜脈血或活檢骨骼肌組織的DNA,對(duì)mtDNA“3243”、“8344”、“8993”和“10191”位點(diǎn)進(jìn)行Sanger測(cè)序,測(cè)序陰性的患者及部分患者直接進(jìn)行mtDNA全長(zhǎng)和/或線粒體相關(guān)核基因二代測(cè)序以明確致病基因,分析患者的基因型特點(diǎn)。分析基因檢測(cè)診斷LS患者的臨床表現(xiàn)、顱腦MRI(magnetic resonance imaging)、生化檢驗(yàn)特點(diǎn)。用氣相色譜-質(zhì)譜和串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)分析患者的尿有機(jī)酸,血氨基酸及脂酰肉堿水平。并對(duì)患者的活檢骨骼肌標(biāo)本進(jìn)行組織染色,分析肌肉病理特點(diǎn)。結(jié)果1、人口學(xué)資料:經(jīng)基因測(cè)序證實(shí)為L(zhǎng)S的患者共16例(男:女=10:6)。起病年齡自出生后3個(gè)月到10歲不等,中位起病年齡32個(gè)月;其中小于2歲的早發(fā)型患者共6例(37.5%,男:女=1:5),超過(guò)2歲的晚發(fā)型患者共10例(62.5%,男:女=9:1),性別在早發(fā)和晚發(fā)型患者間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2例nDNA突變患者的起病年齡均小于1歲;14例mtDNA突變者10例為晚發(fā)型,4例為早發(fā)型,有1例患者的表型符合LS/MELAS疊加綜合征。2、臨床表現(xiàn):16例患者首發(fā)癥狀為生長(zhǎng)和智能發(fā)育落后3例、斜視3例、震顫3例、行走不穩(wěn)2例、瞼下垂2例、喂養(yǎng)困難1例、運(yùn)動(dòng)不耐受1例、腹痛1例。就診時(shí)常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有肌無(wú)力(10/16,62.5%)、眼科異常(10/16,62.5%)、肌張力減低或增高(9/16,56.3%)、腱反射異常(7/16,43.8%)、共濟(jì)失調(diào)(6/16,37.5%)、震顫(6/16,37.5%)、智能減低(5/16,31.3%)、身材矮小(4/16,25%)、呼吸窘迫(4/16,25%)、癲癇發(fā)作(1/16,6.5%)等。10例眼科異常的患者中斜視8例、瞼下垂4例、眼球震顫3例、視神經(jīng)萎縮1例,而且早發(fā)型和晚發(fā)型患者分別為2例和8例。4例呼吸窘迫者中有3例為起病年齡小于1歲的早發(fā)型患者。但除6例共濟(jì)失調(diào)患者均為晚發(fā)型,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外,肌無(wú)力、眼科異常等在早發(fā)與晚發(fā)患者間均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。LS患者可同時(shí)合并有腎小管酸中毒、糖尿病、左室心肌致密化不全、預(yù)激綜合征、心臟房室傳導(dǎo)阻滯等多臟器受累的表現(xiàn)。3、顱腦MRI:病變部位最多見(jiàn)于腦干(14/16,87.5%),尤其是中腦(14/16,87.5%),其次是基底節(jié)(8/16,50%)、丘腦(8/16,50%)、小腦(5/16,31.3%)、幕上白質(zhì)(2/16,12.5%)及皮層(2/16,2.5%)。有4例丘腦受累的患者不合并基底節(jié)病變。病變分布在早發(fā)型與晚發(fā)型患者間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。4、生化檢驗(yàn):16例患者就診時(shí)均行靜息狀態(tài)血乳酸測(cè)定,升高者共8例(8/16,50%);8例患者行腦脊液乳酸水平測(cè)定,升高者有7例(7/8,87.5%)。5例患者行尿液有機(jī)酸檢查結(jié)果顯示l例患者有3-羥基丙酸和3-甲基戊烯二酸水平升高(1/5);4例患者行血氨基酸及脂酰肉堿檢查,結(jié)果均無(wú)異常。5、骨骼肌組織病理:共9例患者接受骨骼肌活檢,肌肉組織病理示有2例患者有破碎紅纖維(red ragged fiber,RRF)、1例患者有肌纖維肌膜下紅染,且他們活檢時(shí)年齡均在9歲以上;2例患者有不同程度的細(xì)胞色素c氧化酶(cytochrome c oxidase,COX)活性減低或缺失。肌纖維內(nèi)脂滴的增多也常見(jiàn)。6、基因特點(diǎn):16例LS患者中,mtDNA突變者14例,nDNA突變者2例。在mtDNA突變者中,MT-NDs基因突變者共9例,分別為3例MT-ND3基因的T10191C 突變、1 例 MT-ND4 基因的 C11777A 突變、1 例 MT-ND4 基因的 G11778A突變、3例MT-ND5基因的G13513A突變和1例MT-ND6基因的G14459A突變;MT-ATP6基因突變者共4例,分別為3例T8993C突變,1例T9185C突變;MT-TLI基因的A3243G突變者1例。2例nDNA突變分別位于NDUFAF5基因(c.145CT和c.238GC)和SDHA基因(c.163TC和c.934CT),這4種變異類(lèi)型均未曾報(bào)道過(guò)。7、隨訪:LS中有隨訪數(shù)據(jù)的共有10人,4例患者分別在診斷后的1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、6年死亡,而且前3例均為早發(fā)型患者并首次就診時(shí)有呼吸窘迫。6例患者隨訪3個(gè)月到4年不等,病情尚穩(wěn)定或呈進(jìn)行性發(fā)展。結(jié)論1、本研究中,mtDNA突變的LS患者以晚發(fā)型居多。早發(fā)型LS以女性多見(jiàn),晚發(fā)型LS以男性多見(jiàn)。2、肌無(wú)力和眼科異常是LS最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn),后者以斜視最多見(jiàn),而癲癇發(fā)作并不常見(jiàn)。共濟(jì)失調(diào)多見(jiàn)于晚發(fā)型患者,有呼吸障礙的早發(fā)型患者病情更重,預(yù)后更差。3、腦干尤其是中腦是LS最常見(jiàn)的病變部位,其次為基底節(jié)和丘腦,丘腦的病變可不伴隨基底節(jié)的病變出現(xiàn)。腦脊液乳酸水平測(cè)定雖非必須具備,但對(duì)線粒體疾病的診斷仍有一定的臨床意義。4、LS患者的骨骼肌病理中典型的RRF少見(jiàn)。臨床懷疑LS者,建議行mtDNA全長(zhǎng)和/或線粒體相關(guān)核基因二代測(cè)序。MT-ATP6、MT-ND3和MT-ND5基因是LS的最常見(jiàn)mtDNA突變基因,T8993C、T10191C和G13513A突變是LS的熱點(diǎn)突變,尤其是晚發(fā)型患者可重點(diǎn)篩查。盡早明確LS的分子診斷并及時(shí)治療,有望延長(zhǎng)患者的壽命、改善其生活質(zhì)量。第二部分 線粒體基因G14459A突變引起的特殊臨床表型的機(jī)制研究目的報(bào)道1例攜帶mtDNA G14459A突變及mtDNA A6064T突變患者的特殊線粒體病表型,并研究分析G14459A突變的致病性。方法收集1例反復(fù)就診于我院以“視力下降”起病的青年女性患者的臨床資料。并行骨骼肌活檢和mtDNA全長(zhǎng)測(cè)序。采集患者的外周靜脈血,培養(yǎng)永生化淋巴細(xì)胞,并通過(guò)將來(lái)源于患者血小板的線粒體導(dǎo)入mtDNA缺失ρO細(xì)胞的方法來(lái)構(gòu)建融合細(xì)胞(cybrid)模型。將攜帶同質(zhì)性G14459A突變的融合細(xì)胞作為突變型組,無(wú)G14459A突變的融合細(xì)胞作為野生型組。用分光光度計(jì)法測(cè)定永生化淋巴細(xì)胞線粒體呼吸鏈復(fù)合體活性。用海馬細(xì)胞能量分析儀測(cè)定融合細(xì)胞氧氣消耗速率(oxygen consumption rate,OCR)。共聚焦顯微鏡觀察分析融合細(xì)胞的線粒體膜電位水平和細(xì)胞內(nèi)的活性氧(reactive oxygen species,ROS)含量。結(jié)果患者,女,22歲,自幼生長(zhǎng)發(fā)育基本同同齡人�；颊�15歲時(shí)出現(xiàn)雙眼無(wú)痛性視力下降,18歲時(shí)出現(xiàn)強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作,右上肢及左下肢的不自主抖動(dòng),持物及書(shū)寫(xiě)時(shí)右上肢抖動(dòng)明顯,并行走不穩(wěn)。神經(jīng)系統(tǒng)查體顯示患者的智能無(wú)明顯減退,簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表得分為28分,構(gòu)音障礙,右上肢及左下肢肌張力障礙,意向性震顫,共濟(jì)失調(diào)。患者雙眼視力0.1,眼底照相見(jiàn)雙眼視盤(pán)顳側(cè)象限蒼白,光學(xué)相干斷層顯像顯示雙眼視神經(jīng)纖維層除鼻上側(cè)象限外均變薄。患者的腦脊液乳酸2.7mmol/L。患者18歲時(shí)的顱腦MRI見(jiàn)病變位于雙側(cè)中央前回皮質(zhì),并無(wú)基底節(jié)受累。21歲時(shí)顱腦MRI顯示除中央前回病灶外,雙側(cè)基底節(jié)可見(jiàn)以殼核為主的對(duì)稱(chēng)性病變。肌肉活檢組織病理未見(jiàn)明顯RRF和COX缺失纖維。線粒體基因全長(zhǎng)測(cè)序及Sanger測(cè)序證實(shí)患者有MT-ND6基因的異質(zhì)性G14459A突變,同時(shí)發(fā)現(xiàn)有MT-COI基因的接近同質(zhì)性的A6064T突變�；颊叩囊话�4歲時(shí)因“發(fā)熱、四肢無(wú)力、呼吸困難”去世。另一胞弟目前7歲尚無(wú)癥狀�；颊吣赣H的視力左眼0.7、右眼0.8,眼底照相示雙眼視盤(pán)蒼白。患者的母親及7歲胞弟也攜帶G14459A突變和A6064T突變。患者的永生化淋巴細(xì)胞呼吸鏈復(fù)合體I的活性較正常對(duì)照減低了 50%,復(fù)合體II、III和IV的活性較正常對(duì)照無(wú)明顯差異。海馬細(xì)胞能量分析顯示同質(zhì)性G14459A突變型融合細(xì)胞的基礎(chǔ)OCR、最大OCR及ATP偶聯(lián)OCR較野生型融合細(xì)胞分別下降55.8%、56.3%和60.3%。突變型融合細(xì)胞的線粒體膜電位水平較野生型融合細(xì)胞降低了 64%。另外,突變型融合細(xì)胞的ROS產(chǎn)量較野生型融合細(xì)胞增加了 l 04%。結(jié)論1、本研究首次報(bào)道了 mtDNAG14459A突變引起的以視力下降、非兒童期起病的肌張力障礙及癲癇發(fā)作為臨床特征的特殊線粒體病表型,且患者雙側(cè)額葉皮質(zhì)病變先于基底節(jié)對(duì)稱(chēng)性病變出現(xiàn)。本研究進(jìn)一步擴(kuò)大了 mtDNAG14459A突變的臨床表型譜。2、MtDNAG14459A突變可使線粒體呼吸鏈復(fù)合體I的活性下降,線粒體膜電位水平減低,ROS的產(chǎn)生量增加,導(dǎo)致細(xì)胞呼吸功能缺陷,引起該特殊臨床表型。另外,患者同時(shí)合并一未曾報(bào)道過(guò)的mtDNAA6064T突變,該突變可能會(huì)影響G14459A突變的臨床表型,尚需進(jìn)一步研究。
【圖文】：

圖１患者的起病年齡分布逡逑ｉｌｌ■■…逡逑ｕ邋Ｉ邋Ｉ邋■邐｜邐｜邐｜邐｜邐｜逡逑圖２患者的首發(fā)癥狀逡逑１００－１邐ａ罕發(fā)型逡逑ＣＺＤ晚發(fā)型逡逑８０－邐ｐｉ逡逑６0－－Ｉ

山東大學(xué)博士學(xué)位論文附圖逡逑口邋ｍｔＤＮＡ突變組逡逑□邋ｎＤＮＡ突變組逡逑１５－１逡逑荽邋１０＿邐￣逡逑Ｓ邋５－邐■逡逑ｊ邋■門(mén)■邋邐逡逑＜２歲邐＞２歲逡逑起病年齡逡逑圖１患者的起病年齡分布逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R741

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7 沈衛(wèi)章;金佩佩;王學(xué)鋒;丁秋蘭;李淑梅;姜玉珍;王鴻利;;三個(gè)遺傳性血小板無(wú)力癥家系臨床表型和基因表型診斷的研究[A];第十一屆全國(guó)血栓與止血學(xué)術(shù)會(huì)議暨血栓栓塞性疾病（血栓與止血）基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展學(xué)習(xí)班論文摘要匯編及學(xué)習(xí)班講義[C];2007年

8 陳晟;倪旺;吳志英;;136例肯尼迪病患者基因型與臨床表型分析[A];7th中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)全國(guó)中青年神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)暨第十屆全國(guó)神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病與腦脊液細(xì)胞學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2014年

9 程易;朱文靜;徐繼國(guó);邵軼群;彭煜;;“龍附方”治療經(jīng)臨床表型分類(lèi)系統(tǒng)分類(lèi)為多因子的慢性前列腺炎的療效觀察[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)第十四次男科學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2014年

10 陳卡;楊玉;;兩例罕見(jiàn)r(15)患兒的臨床表型異質(zhì)性的分析[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十五次全國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議暨中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳醫(yī)師分會(huì)第一屆全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議暨2016年浙江省醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)年會(huì)論文匯編[C];2016年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 于曉琳;線粒體腦病基因型與臨床表型異質(zhì)性研究[D];山東大學(xué);2019年

2 林澤明;脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合征的臨床表型和分子遺傳學(xué)研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2017年

3 楊淑芝;綜合征型耳聾臨床表型特征分析及相關(guān)基因突變研究[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2006年

4 謝偉敏;核苷酸切除修復(fù)基因多態(tài)性與肝癌遺傳易感性及臨床表型的關(guān)聯(lián)研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2007年

5 林鋒;漢族面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥SSLP-D4Z4-4qA/qB-PLAM基因結(jié)構(gòu)特征及其與臨床表型的關(guān)系[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

6 劉頓;KLF1突變的人群遺傳學(xué)研究及其對(duì)β地中海貧血臨床表型嚴(yán)重性的遺傳修飾作用[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

7 王曉楠;PAPP-A,PAPP-A2,FGF2和COL1A1基因TagSNPs與DDH發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和臨床表型的相關(guān)性研究[D];吉林大學(xué);2017年

8 瞿玲輝;Usher綜合征和Stargardt病臨床表型分析和分子遺傳學(xué)研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2014年

9 何登明;慢性HBV感染不同臨床表型的免疫因子表達(dá)模式及免疫遺傳特征研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2013年

10 紀(jì)坤乾;線粒體病基因型—臨床表型異質(zhì)性和能量代償調(diào)控機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2016年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 于昌萍;基于臨床定義的高毒力肺炎克雷伯桿菌感染的臨床表型及其莢膜血清型和多位點(diǎn)序列分型[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2019年

2 耿新倩;m.3243A>G突變臨床表型與線粒體及細(xì)胞生物力學(xué)功能研究[D];上海交通大學(xué);2018年

3 白華磊;細(xì)胞色素P450氧化還原酶缺陷癥2例臨床分析[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2019年

4 孫安霞;2例遺傳性血小板無(wú)力癥臨床表型和基因型分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[D];遵義醫(yī)科大學(xué);2019年

5 呂夢(mèng)琦;天皰瘡臨床表型與抗體譜不對(duì)應(yīng)現(xiàn)象的研究[D];江漢大學(xué);2019年

6 崔紫陽(yáng);慢阻肺肺氣腫臨床表型特征與腫瘤壞死因子-α-308基因多態(tài)性的相關(guān)性研究[D];華北理工大學(xué);2018年

7 位冉;原發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性患者基因型與臨床表型初步分析[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2018年

8 陳強(qiáng);慢性阻塞性肺疾病頻繁加重臨床表型與非頻繁加重型急性加重期臨床特點(diǎn)對(duì)比分析[D];南昌大學(xué);2018年

9 帥霞;特納綜合征染色體核型與臨床表型相關(guān)性研究[D];南昌大學(xué);2018年

10 龐滔;21羥化酶缺乏癥基因型與臨床表型的關(guān)系及3種未報(bào)道突變討論[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2018年

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本文編號(hào)：2700549