【摘要】：螺旋槳蛋白相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病(BPAN)是NBIA(腦鐵積累神經(jīng)退行性疾病)的一種亞型,其臨床表現(xiàn)以雙相病程為特征,在兒童期主要表現(xiàn)為全面發(fā)育遲緩、自閉、癲癇等癥狀,而成年期則以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和帕金森為主要表現(xiàn)。2012年通過外顯子測序發(fā)現(xiàn)BPAN的致病基因?yàn)閃DR45。張宏等人的研究發(fā)現(xiàn)CNS特異性Wdr45基因敲除小鼠(cKO)表現(xiàn)出明顯的學(xué)習(xí)和認(rèn)知障礙。本實(shí)驗(yàn)室前期研究發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞水平,由于WDR45基因缺失造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)選擇性自噬受損和異常擴(kuò)張等現(xiàn)象。但是目前關(guān)于WDR45調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的具體機(jī)制尚不清楚。本課題以此為基礎(chǔ),一方面通過ASD相關(guān)的行為實(shí)驗(yàn)以及匹羅卡品誘導(dǎo)癲癇來驗(yàn)證WDR45缺失對自閉和癲癇發(fā)作的影響,另一方面通過富集PFC內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析,尋找參與WDR45調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的潛在靶點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,WDR45蛋白缺失小鼠有明顯的自閉癥狀,且藥物誘導(dǎo)后癲癇發(fā)作更快更劇烈;同時(shí)在對其PFC腦區(qū)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白的組學(xué)分析中發(fā)現(xiàn)已知的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體RTN3顯著高表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)表明Wdr45敲除小鼠為典型的BPAN動(dòng)物模型,并且為探索WDR45調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬機(jī)制提供了新的研究方向。
【圖文】：

圖 1.2.1 自閉癥譜系障礙的病因和病理圖解[44]除了病人樣本，相應(yīng)疾病的動(dòng)物模型也是用來研究疾病機(jī)制的重要材說，人類疾病的理想模型應(yīng)具有以下特征：（1）模型的某些表型可能類疾病的癥狀；（2）模型可以通過特定刺激進(jìn)行遺傳操作或改變，構(gòu)型；（3）模型和人類患者對于某些治療方法的反應(yīng)類似。ASD 適當(dāng)?shù)牡难芯渴翘剿魈囟ㄖ虏∫蜃樱蚧蜃凅w的影響的有效方法。不幸的SD 的特殊病理學(xué)，很難產(chǎn)生完全模擬這種復(fù)雜疾病的動(dòng)物模型。因此物模型通常關(guān)注一些特定的特征。小鼠的一些表型，如社會優(yōu)勢，公共互作用，很可能與人類孤獨(dú)癥表型相似。更重要的是，約 97%的小鼠基基因組中具有相同的基因。因此，已經(jīng)在 ASD 中檢測到許多從頭單基SNV）和新拷貝數(shù)變異（CNV），產(chǎn)生了許多相應(yīng)的小鼠和大鼠動(dòng)物里，我們總結(jié)了一些針對 ASD 的小鼠行為測試。

12圖 1.4.1 自噬參與的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和 ER-phagy 分子模型[60]擇性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬發(fā)生的分子機(jī)制研究，目前主要集中在發(fā)現(xiàn)體（ER-phagy recepter）方面。當(dāng)前已發(fā)現(xiàn)了 5 個(gè)主要的體，即 FAM134B（U2OS 和 MEF 細(xì)胞）、SEC62（HeLa 和3L（U2OS 和 MEF 細(xì)胞）、CCPG1（HeLa 和 A549 細(xì)胞）胞）。，Aliaksandr Khaminets 等人[61]通過酵母雙雜交篩選鑒定出 FARAP 相互作用物，通過 C 端的 LIR 結(jié)構(gòu)域與 LC3 結(jié)合。F網(wǎng)的 sheet 結(jié)構(gòu)，其通過隔離正常內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，將受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)遞送到溶酶體被降解。FAM134B 抑制可能導(dǎo)致蛋
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R741

【相似文獻(xiàn)】

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1 刁苗苗;BPAN致病基因WDR45對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬調(diào)控的初步探究[D];華東師范大學(xué);2019年

2 王琪;自噬蛋白WDR45缺失引起的組織病理學(xué)表型及其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬調(diào)控中的作用機(jī)制研究[D];華東師范大學(xué);2018年

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本文編號：2698582