【摘要】：目的通過功能磁共振技術,探索神經(jīng)病理性痛、阿片類藥物引起的痛覺過敏對大腦疼痛通路的改變,并探索兩者疼痛通路改變在磁共振功能像上的異同。材料和方法1.實驗分組及造模:(1)、SD雄性大鼠20只(體重200±10g),隨機分為2組(n=10):SNI組(保留性神經(jīng)損傷)和SHAM組(假手術組)。SNI組進行SNI造模:5%異氟烷進行誘導麻醉后,用異氟烷1.5%+氧氣進行持續(xù)麻醉下,剃除大鼠左后肢上緣外側毛發(fā),消毒,于大鼠后肢股骨下緣切開皮膚,鈍性分離肌肉,暴露坐骨神經(jīng)主干及其下的分支—脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)和腓腸神經(jīng),用5.0無菌手術縫線結扎并剪斷脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)(剪斷部位為結扎下緣約2mm),保留細小的腓腸神經(jīng),應避免其任何損傷,然后縫合傷口,外用碘伏消毒。SHAM組只暴露神經(jīng),不造成任何神經(jīng)損傷,其他同SNI組。(2)、SD大鼠20只(體重200±10g),隨機分為2組(n=10):OIH組(阿片類藥物引起的痛覺過敏組)和CON組(對照組)。OIH組造模:給予皮下注射嗎啡(10mg/kg,bid,9am、6pm),連續(xù)注射8天直至磁共振掃描前一天。OIH組注射嗎啡時候,CON皮下注射等量生理鹽水。2.行為學檢測:(1)、于術前或嗎啡注射前兩天用von Frey測量所有大鼠50%機械縮爪閾值(50%MWT)(使用up-down方法)。SNI組和SHAM組于術后3天開始,隔天用von Frey測定大鼠雙側足底外側50%縮爪閾值,以觀察大鼠的痛閾改變。(2)、注射嗎啡前2天和注射第4天開始測量OIH組和CON組50%MWT。另外,每天早晨OIH組注射嗎啡前和注射后1h用甩尾實驗(Tail flick test)(52℃水浴)測定甩尾延遲時間,計算得出最大可能鎮(zhèn)痛效應值(The percentage of maximal possible antinociceptive effect,%MPE)。3.第一次磁共振掃描:按照實驗計劃安排,在SNI術后2周,OIH組嗎啡給藥第8天結束后,4組均開始功能磁共振(fMRI)掃描。fMRI實驗大概流程:用5%異氟烷+氧氣將大鼠誘導麻醉后,再給予1.5%異氟烷+氧氣持續(xù)麻醉,并將其固定于7.0T磁共振掃描臺上,監(jiān)測大鼠心率、呼吸、體溫,給予恒溫水浴保證大鼠在磁共振掃描過程中體溫穩(wěn)定。功能磁共振掃描主要是進行任務態(tài),即給予大鼠左足底外側機械性傷害性刺激(選擇外側足底是由于SNI模型只有足底外側是有疼痛感覺的)的同時進行磁共振掃描。4.第二次磁共振掃描:第一次fMRI掃描(也就是2周時間點)結束后,SNI組、SHAM組繼續(xù)正常飼養(yǎng),每2周用von Frey測定大鼠50%縮爪閾值,持續(xù)觀察大鼠的痛閾改變。至2月的時候,SNI組、SHAM組再次進行fMRI掃描,具體掃描方法同步驟3。結果1.Von Frey實驗結果:(1)、SNI組和SHAM組比較(圖2):在前2周中,用3因素方差分析發(fā)現(xiàn):組別(SNI、SHAM)為對50%MWT最明顯的影響因素(F=60.511,P0.001),側(左側、右側)(F=21.137,P0.001)和時間(F=4.046,P=0.001)均有明顯影響;用雙側t檢驗發(fā)現(xiàn):造模前SNI-SHAM兩組大鼠雙側后腳底50%MWT均未見明顯差異(P0.05),而造模后3天開始,SNI組大鼠左外側腳底50%MWT顯著低于CON組(P0.001),兩組對側除第5天外未見明顯異常(P0.05)。(2)、OIH組和CON組比較(圖3):用雙側t檢驗分析,注射嗎啡前,OIH組和CON組左側腳底50%MWT未見明顯差異,注射嗎啡第4天開始,第4、6、8天OIH組左側腳底50%MWT明顯低于CON組(P0.00),提示OIH形成。2.甩尾實驗結果(圖3):皮下注射嗎啡1d,OIH組%MPE值最高,即嗎啡鎮(zhèn)痛效應達最強,而在第3至8天,MT組小鼠的MPE%值逐漸下降,提示嗎啡鎮(zhèn)痛效果逐漸減弱,直至嗎啡連續(xù)給藥的第8天。同第1天相比,3-8天OIH組MPE%值均有顯著下降(P0.001),表明實驗大鼠出現(xiàn)嗎啡止痛效果明顯降低。3.OIH組功能磁共振任務態(tài)結果(圖4 A)CON組:可見伏隔核、終紋床核、紋狀體尾狀殼核、丘腦前側核團負性激活。OIH組:可見多個腦區(qū)正性激活,包括:雙側扣帶回皮層,雙側第一、第二運動皮層,雙側第一感覺皮層,雙側海馬,壓后皮層,一些右側丘腦核團:包括腹側、背側核團,室旁核,僵核,松果體。4.SNI術后2周的功能磁共振任務態(tài)結果(圖4 B):SHAM組:可見伏隔核、終紋床核、紋狀體尾狀殼核、中膈核、丘腦前側核團負性激活。SNI組:可見多個腦區(qū)正性激活,包括:雙側扣帶回皮層,左側第一、第二運動皮層,左側第一感覺皮層,左側島葉皮層,雙側海馬,背側丘腦,壓后皮層。5.SNI術后2月的功能磁共振任務態(tài)結果(圖4 C)SHAM組:任務態(tài)掃描未見明顯腦區(qū)激活(未展示)。SNI組:見壓后皮層、第二視覺皮層、第二聽覺皮層正性激活。研究總結1.神經(jīng)病理性疼痛引起的大腦疼痛通路改變在短期(2周)和長期(2月)有明顯的差異,2周時可見包括扣帶回皮層、第一感覺皮層、島葉皮層、脊髓丘腦、海馬等經(jīng)典疼痛矩陣顯著激活,而2月時則未見疼痛矩陣相關腦區(qū)激活,提示大腦疼痛通路發(fā)生了功能性變化,結合之前的相關研究,考慮疼痛通路可能由早期過度激活逐漸轉變?yōu)楣δ芪蓙y和去抑制狀態(tài)。值得注意的是,在2周時,響應的感覺皮層區(qū)域為左側,與傷害性刺激同側,提示發(fā)生了感覺皮層的對側偏移。2.嗎啡引起的OIH也可引起大腦疼痛通路的功能性改變,其整體與神經(jīng)病理性疼痛2周時的較為類似,其相似處在于:都有扣帶回皮層、第一感覺皮層、脊髓丘腦、海馬等經(jīng)典疼痛矩陣顯著激活,即有較完整的痛覺通路激活。其不同點在于:1.OIH組激活的脊髓丘腦、后肢感覺皮層以右側為主,且同時有左側后肢感覺皮層的激活,而SNI組影像學則表現(xiàn)為左側后肢感覺皮層激活,提示在2周時SNI組已經(jīng)出現(xiàn)正常痛覺通路的紊亂,發(fā)生了感覺皮層的偏移,而OIH組則和正常疼痛通路契合。2.OIH組有腹側、后外側等與疼痛傳導密切相關的丘腦核團激活,而SNI組則未見。3.SNI組有島葉皮層的過度激活,而OIH組未見。結論神經(jīng)病理性疼痛可引起疼痛矩陣的序列性變化,早期即出現(xiàn)痛覺通路的偏移,整體變化趨勢可能為由過度激活轉為功能紊亂和去抑制狀態(tài);阿片類藥物引起的痛覺過敏亦可引起類似2周時SNI組的經(jīng)典疼痛通路的過度激活,但更契合正常疼痛傳導通路。
【圖文】：

圖 2. SNI 組和 SHAM 組的 von Frey test 結果，用平均值+標準誤表示（means+SEM）。A）和 B）為短期（2周內）的結果，C）和 D）為 2 月內的結果，其中 X 軸 0 點所對應的結果為術前 2 天。其中更為重要的為手術同側的結果，可見術前兩組無明顯差異，而術后 3 天后兩組差異明顯（P＜0.001）而且較為穩(wěn)定。1.2 OIH 組和 CON 組的 50%MWT 檢測結果（圖 3 A）在嗎啡注射的 1 天前，測定 OIH 組和 CON 組雙側 50%MWT 沒有發(fā)現(xiàn)明顯區(qū)別（P＞0.05）；在嗎啡注射的第 4 天，檢測發(fā)現(xiàn) OIH 組左側 50%MWT 明顯低于 CON 組，在之后 7 天內的 2 個時間點（6、8 天），，SNI 組的左側 50%MWT 均明顯低于 CON 組（P＜0.001）。1.3 OIH 組的%MPE 檢測結果（圖 3 B）注射嗎啡第 1 天， MT 組%MPE 值最高（100±0），第 3 天，OIH 組的 MPE%值明顯下降（84.4±12），與第一天相比有明顯差距（P<0.001），嗎啡連續(xù)給藥第 8 天，MPE%值降至最低（18.94±7.1）。

圖 3. A）為 OIH 組和 CON 組的 von Frey test 結果，用平均值+平均值標準誤表示（means+SEM），其中 0點表示為嗎啡注射前 2 天, OIH 組和 CON 組的 von Frey test 結果，兩組無明顯差異（P＞0.05），而注射嗎啡第 4、6、8 天，測量 OIH 組 50%MWT 均明顯低于 CON 組（P＜0.001）。B）為甩尾實驗結果，嗎啡注射第一效率最高(100±0），即所有的實驗動物在實驗截止時間（12s）內均無甩尾反應，至第 3 天，%MPE 出現(xiàn)明顯降低（84.4±12），后%MPE 逐漸降低，至第 8 天最低（18.94±7.1）。2. 功能磁共振結果2.1 OIH 組功能磁共振任務態(tài)結果（圖 4A）：CON 組：可見伏隔核、終紋床核、紋狀體尾狀殼核負性激活。OIH 組：可見多個腦區(qū)正性激活，包括：雙側扣帶回皮層，雙側第一、第二運動皮層，雙側第一感覺皮層，雙側海馬，壓后皮層，一些右側丘腦核團：包括腹側、背側核團，室旁核，僵核，松果體。2.2 SNI 術后 2 周的功能磁共振任務態(tài)結果（圖 4B）：SHAM 組：可見伏隔核、終紋床核、紋狀體尾狀殼核負性激活。
【學位授予單位】：華中科技大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R741

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本文編號：2691450