【摘要】：目的通過功能磁共振技術(shù),探索神經(jīng)病理性痛、阿片類藥物引起的痛覺過敏對(duì)大腦疼痛通路的改變,并探索兩者疼痛通路改變?cè)诖殴舱窆δ芟裆系漠愅�。材料和方�?.實(shí)驗(yàn)分組及造模:(1)、SD雄性大鼠20只(體重200±10g),隨機(jī)分為2組(n=10):SNI組(保留性神經(jīng)損傷)和SHAM組(假手術(shù)組)。SNI組進(jìn)行SNI造模:5%異氟烷進(jìn)行誘導(dǎo)麻醉后,用異氟烷1.5%+氧氣進(jìn)行持續(xù)麻醉下,剃除大鼠左后肢上緣外側(cè)毛發(fā),消毒,于大鼠后肢股骨下緣切開皮膚,鈍性分離肌肉,暴露坐骨神經(jīng)主干及其下的分支—脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)和腓腸神經(jīng),用5.0無菌手術(shù)縫線結(jié)扎并剪斷脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)(剪斷部位為結(jié)扎下緣約2mm),保留細(xì)小的腓腸神經(jīng),應(yīng)避免其任何損傷,然后縫合傷口,外用碘伏消毒。SHAM組只暴露神經(jīng),不造成任何神經(jīng)損傷,其他同SNI組。(2)、SD大鼠20只(體重200±10g),隨機(jī)分為2組(n=10):OIH組(阿片類藥物引起的痛覺過敏組)和CON組(對(duì)照組)。OIH組造模:給予皮下注射嗎啡(10mg/kg,bid,9am、6pm),連續(xù)注射8天直至磁共振掃描前一天。OIH組注射嗎啡時(shí)候,CON皮下注射等量生理鹽水。2.行為學(xué)檢測(cè):(1)、于術(shù)前或嗎啡注射前兩天用von Frey測(cè)量所有大鼠50%機(jī)械縮爪閾值(50%MWT)(使用up-down方法)。SNI組和SHAM組于術(shù)后3天開始,隔天用von Frey測(cè)定大鼠雙側(cè)足底外側(cè)50%縮爪閾值,以觀察大鼠的痛閾改變。(2)、注射嗎啡前2天和注射第4天開始測(cè)量OIH組和CON組50%MWT。另外,每天早晨OIH組注射嗎啡前和注射后1h用甩尾實(shí)驗(yàn)(Tail flick test)(52℃水浴)測(cè)定甩尾延遲時(shí)間,計(jì)算得出最大可能鎮(zhèn)痛效應(yīng)值(The percentage of maximal possible antinociceptive effect,%MPE)。3.第一次磁共振掃描:按照實(shí)驗(yàn)計(jì)劃安排,在SNI術(shù)后2周,OIH組嗎啡給藥第8天結(jié)束后,4組均開始功能磁共振(fMRI)掃描。fMRI實(shí)驗(yàn)大概流程:用5%異氟烷+氧氣將大鼠誘導(dǎo)麻醉后,再給予1.5%異氟烷+氧氣持續(xù)麻醉,并將其固定于7.0T磁共振掃描臺(tái)上,監(jiān)測(cè)大鼠心率、呼吸、體溫,給予恒溫水浴保證大鼠在磁共振掃描過程中體溫穩(wěn)定。功能磁共振掃描主要是進(jìn)行任務(wù)態(tài),即給予大鼠左足底外側(cè)機(jī)械性傷害性刺激(選擇外側(cè)足底是由于SNI模型只有足底外側(cè)是有疼痛感覺的)的同時(shí)進(jìn)行磁共振掃描。4.第二次磁共振掃描:第一次fMRI掃描(也就是2周時(shí)間點(diǎn))結(jié)束后,SNI組、SHAM組繼續(xù)正常飼養(yǎng),每2周用von Frey測(cè)定大鼠50%縮爪閾值,持續(xù)觀察大鼠的痛閾改變。至2月的時(shí)候,SNI組、SHAM組再次進(jìn)行fMRI掃描,具體掃描方法同步驟3。結(jié)果1.Von Frey實(shí)驗(yàn)結(jié)果:(1)、SNI組和SHAM組比較(圖2):在前2周中,用3因素方差分析發(fā)現(xiàn):組別(SNI、SHAM)為對(duì)50%MWT最明顯的影響因素(F=60.511,P0.001),側(cè)(左側(cè)、右側(cè))(F=21.137,P0.001)和時(shí)間(F=4.046,P=0.001)均有明顯影響;用雙側(cè)t檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn):造模前SNI-SHAM兩組大鼠雙側(cè)后腳底50%MWT均未見明顯差異(P0.05),而造模后3天開始,SNI組大鼠左外側(cè)腳底50%MWT顯著低于CON組(P0.001),兩組對(duì)側(cè)除第5天外未見明顯異常(P0.05)。(2)、OIH組和CON組比較(圖3):用雙側(cè)t檢驗(yàn)分析,注射嗎啡前,OIH組和CON組左側(cè)腳底50%MWT未見明顯差異,注射嗎啡第4天開始,第4、6、8天OIH組左側(cè)腳底50%MWT明顯低于CON組(P0.00),提示OIH形成。2.甩尾實(shí)驗(yàn)結(jié)果(圖3):皮下注射嗎啡1d,OIH組%MPE值最高,即嗎啡鎮(zhèn)痛效應(yīng)達(dá)最強(qiáng),而在第3至8天,MT組小鼠的MPE%值逐漸下降,提示嗎啡鎮(zhèn)痛效果逐漸減弱,直至嗎啡連續(xù)給藥的第8天。同第1天相比,3-8天OIH組MPE%值均有顯著下降(P0.001),表明實(shí)驗(yàn)大鼠出現(xiàn)嗎啡止痛效果明顯降低。3.OIH組功能磁共振任務(wù)態(tài)結(jié)果(圖4 A)CON組:可見伏隔核、終紋床核、紋狀體尾狀殼核、丘腦前側(cè)核團(tuán)負(fù)性激活。OIH組:可見多個(gè)腦區(qū)正性激活,包括:雙側(cè)扣帶回皮層,雙側(cè)第一、第二運(yùn)動(dòng)皮層,雙側(cè)第一感覺皮層,雙側(cè)海馬,壓后皮層,一些右側(cè)丘腦核團(tuán):包括腹側(cè)、背側(cè)核團(tuán),室旁核,僵核,松果體。4.SNI術(shù)后2周的功能磁共振任務(wù)態(tài)結(jié)果(圖4 B):SHAM組:可見伏隔核、終紋床核、紋狀體尾狀殼核、中膈核、丘腦前側(cè)核團(tuán)負(fù)性激活。SNI組:可見多個(gè)腦區(qū)正性激活,包括:雙側(cè)扣帶回皮層,左側(cè)第一、第二運(yùn)動(dòng)皮層,左側(cè)第一感覺皮層,左側(cè)島葉皮層,雙側(cè)海馬,背側(cè)丘腦,壓后皮層。5.SNI術(shù)后2月的功能磁共振任務(wù)態(tài)結(jié)果(圖4 C)SHAM組:任務(wù)態(tài)掃描未見明顯腦區(qū)激活(未展示)。SNI組:見壓后皮層、第二視覺皮層、第二聽覺皮層正性激活。研究總結(jié)1.神經(jīng)病理性疼痛引起的大腦疼痛通路改變?cè)诙唐?2周)和長(zhǎng)期(2月)有明顯的差異,2周時(shí)可見包括扣帶回皮層、第一感覺皮層、島葉皮層、脊髓丘腦、海馬等經(jīng)典疼痛矩陣顯著激活,而2月時(shí)則未見疼痛矩陣相關(guān)腦區(qū)激活,提示大腦疼痛通路發(fā)生了功能性變化,結(jié)合之前的相關(guān)研究,考慮疼痛通路可能由早期過度激活逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ芪蓙y和去抑制狀態(tài)。值得注意的是,在2周時(shí),響應(yīng)的感覺皮層區(qū)域?yàn)樽髠?cè),與傷害性刺激同側(cè),提示發(fā)生了感覺皮層的對(duì)側(cè)偏移。2.嗎啡引起的OIH也可引起大腦疼痛通路的功能性改變,其整體與神經(jīng)病理性疼痛2周時(shí)的較為類似,其相似處在于:都有扣帶回皮層、第一感覺皮層、脊髓丘腦、海馬等經(jīng)典疼痛矩陣顯著激活,即有較完整的痛覺通路激活。其不同點(diǎn)在于:1.OIH組激活的脊髓丘腦、后肢感覺皮層以右側(cè)為主,且同時(shí)有左側(cè)后肢感覺皮層的激活,而SNI組影像學(xué)則表現(xiàn)為左側(cè)后肢感覺皮層激活,提示在2周時(shí)SNI組已經(jīng)出現(xiàn)正常痛覺通路的紊亂,發(fā)生了感覺皮層的偏移,而OIH組則和正常疼痛通路契合。2.OIH組有腹側(cè)、后外側(cè)等與疼痛傳導(dǎo)密切相關(guān)的丘腦核團(tuán)激活,而SNI組則未見。3.SNI組有島葉皮層的過度激活,而OIH組未見。結(jié)論神經(jīng)病理性疼痛可引起疼痛矩陣的序列性變化,早期即出現(xiàn)痛覺通路的偏移,整體變化趨勢(shì)可能為由過度激活轉(zhuǎn)為功能紊亂和去抑制狀態(tài);阿片類藥物引起的痛覺過敏亦可引起類似2周時(shí)SNI組的經(jīng)典疼痛通路的過度激活,但更契合正常疼痛傳導(dǎo)通路。
【圖文】：

圖 2. SNI 組和 SHAM 組的 von Frey test 結(jié)果，用平均值+標(biāo)準(zhǔn)誤表示（means+SEM）。A）和 B）為短期（2周內(nèi)）的結(jié)果，C）和 D）為 2 月內(nèi)的結(jié)果，其中 X 軸 0 點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的結(jié)果為術(shù)前 2 天。其中更為重要的為手術(shù)同側(cè)的結(jié)果，可見術(shù)前兩組無明顯差異，而術(shù)后 3 天后兩組差異明顯（P＜0.001）而且較為穩(wěn)定。1.2 OIH 組和 CON 組的 50%MWT 檢測(cè)結(jié)果（圖 3 A）在嗎啡注射的 1 天前，測(cè)定 OIH 組和 CON 組雙側(cè) 50%MWT 沒有發(fā)現(xiàn)明顯區(qū)別（P＞0.05）；在嗎啡注射的第 4 天，檢測(cè)發(fā)現(xiàn) OIH 組左側(cè) 50%MWT 明顯低于 CON 組，在之后 7 天內(nèi)的 2 個(gè)時(shí)間點(diǎn)（6、8 天），，SNI 組的左側(cè) 50%MWT 均明顯低于 CON 組（P＜0.001）。1.3 OIH 組的%MPE 檢測(cè)結(jié)果（圖 3 B）注射嗎啡第 1 天， MT 組%MPE 值最高（100±0），第 3 天，OIH 組的 MPE%值明顯下降（84.4±12），與第一天相比有明顯差距（P<0.001），嗎啡連續(xù)給藥第 8 天，MPE%值降至最低（18.94±7.1）。

圖 3. A）為 OIH 組和 CON 組的 von Frey test 結(jié)果，用平均值+平均值標(biāo)準(zhǔn)誤表示（means+SEM），其中 0點(diǎn)表示為嗎啡注射前 2 天, OIH 組和 CON 組的 von Frey test 結(jié)果，兩組無明顯差異（P＞0.05），而注射嗎啡第 4、6、8 天，測(cè)量 OIH 組 50%MWT 均明顯低于 CON 組（P＜0.001）。B）為甩尾實(shí)驗(yàn)結(jié)果，嗎啡注射第一效率最高(100±0），即所有的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)截止時(shí)間（12s）內(nèi)均無甩尾反應(yīng)，至第 3 天，%MPE 出現(xiàn)明顯降低（84.4±12），后%MPE 逐漸降低，至第 8 天最低（18.94±7.1）。2. 功能磁共振結(jié)果2.1 OIH 組功能磁共振任務(wù)態(tài)結(jié)果（圖 4A）：CON 組：可見伏隔核、終紋床核、紋狀體尾狀殼核負(fù)性激活。OIH 組：可見多個(gè)腦區(qū)正性激活，包括：雙側(cè)扣帶回皮層，雙側(cè)第一、第二運(yùn)動(dòng)皮層，雙側(cè)第一感覺皮層，雙側(cè)海馬，壓后皮層，一些右側(cè)丘腦核團(tuán)：包括腹側(cè)、背側(cè)核團(tuán)，室旁核，僵核，松果體。2.2 SNI 術(shù)后 2 周的功能磁共振任務(wù)態(tài)結(jié)果（圖 4B）：SHAM 組：可見伏隔核、終紋床核、紋狀體尾狀殼核負(fù)性激活。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R741

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本文編號(hào)：2691450