【摘要】：研究背景帕金森病(Parkinson~’s disease,PD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病,典型的臨床癥狀包括靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)異常,也伴有睡眠障礙、嗅覺(jué)障礙和認(rèn)知障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。左旋多巴對(duì)早期的PD患者療效顯著,但隨著病情進(jìn)展療效逐漸降低。腦深部電刺激雖然也是PD患者的有效治療手段之一,但因其有創(chuàng)性和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)而應(yīng)用受限。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,r TMS)是一項(xiàng)綠色安全、無(wú)創(chuàng)無(wú)痛的神經(jīng)調(diào)控技術(shù),可以通過(guò)調(diào)節(jié)刺激部位的神經(jīng)元活動(dòng)而達(dá)到治療的效果。近年來(lái),關(guān)于rTMS治療PD的研究眾多,但因刺激模式、刺激靶點(diǎn)不同,具體的治療效果及可能的神經(jīng)機(jī)制并不明了。神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展,為我們深入的探討PD的發(fā)病機(jī)制提供了新的技術(shù)手段,基于體素的形態(tài)學(xué)分析(voxel-based morphometry,VBM)以及基于靜息態(tài)功能磁共振(resting state functional Magnetic Resonance Imaging,rs-fMRI)數(shù)據(jù)的全腦功能連接強(qiáng)度(Functional Connectivity Strength,FCS)分析,有助于深入了解PD的腦結(jié)構(gòu)和功能變化,并探究干預(yù)治療的可能的機(jī)制。研究目的本研究通過(guò)優(yōu)化刺激參數(shù),用于PD的治療;結(jié)合磁共振技術(shù),觀察rTMS對(duì)PD的干預(yù)療效,并探究可能的神經(jīng)機(jī)制。(1)研究一:既往研究發(fā)現(xiàn),不同的刺激模式可能產(chǎn)生不同的治療效果,本研究通過(guò)比較不同刺激模式的rTMS的療效,進(jìn)行參數(shù)優(yōu)化,并應(yīng)用于PD的治療。(2)研究二:在研究一的基礎(chǔ)上,采用優(yōu)化的刺激模式干預(yù)PD患者,觀察其對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀和認(rèn)知功能的影響,并結(jié)合磁共振技術(shù),探討可能的神經(jīng)機(jī)制。研究方法(1)研究一:分別采用5Hz、25Hz的rTMS、間歇性的θ爆發(fā)式磁刺激(intermittent theta burst stimulation,iTBS)以及假刺激模式刺激正常被試的輔助運(yùn)動(dòng)區(qū),通過(guò)比較信號(hào)終止任務(wù)(Stop Signal Test,SST)的指標(biāo)反應(yīng)抑制時(shí)間(Stop Signal Reaction Time,SSRT)來(lái)觀察各刺激模式的干預(yù)效果,進(jìn)而篩選出優(yōu)化的刺激模式。(2)研究二:在研究一的基礎(chǔ)上,基于導(dǎo)航引導(dǎo)系統(tǒng),結(jié)合磁共振技術(shù),采用優(yōu)化的刺激模式刺激PD患者的左側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)。分為兩部分,實(shí)驗(yàn)一觀察真假rTMS對(duì)PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀和認(rèn)知功能的影響;實(shí)驗(yàn)二探討rTMS治療PD的潛在神經(jīng)機(jī)制。研究結(jié)果(1)研究一:雖然被試在四種刺激模式刺激前的SSRT之間的差異無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但在刺激后iTBS刺激模式組的SSRT明顯縮短,與假刺激模式之間存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,干預(yù)效果顯著。(2)研究二:經(jīng)rTMS治療,實(shí)驗(yàn)一的結(jié)果發(fā)現(xiàn),真刺激組PD患者的帕金森病統(tǒng)一評(píng)定量表(Unified Parkinson's Disease Rating Scale,UPDRS)運(yùn)動(dòng)功能部分顯著降低。實(shí)驗(yàn)二結(jié)果發(fā)現(xiàn),真假刺激組患者的灰質(zhì)密度在雙側(cè)丘腦、左側(cè)顳上回、左側(cè)島葉和左側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)存在顯著差異。功能連接強(qiáng)度分析發(fā)現(xiàn)真假刺激組患者的島葉、緣上回、頂下小葉、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、運(yùn)動(dòng)前區(qū)及梭狀回的改變存在顯著差異。相關(guān)分析顯示,左側(cè)丘腦灰質(zhì)密度的增加與患者癥狀的改善呈顯著正相關(guān),左側(cè)顳上回和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)灰質(zhì)密度的降低與患者癥狀的改善呈顯著正相關(guān)。島葉、緣上回、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、運(yùn)動(dòng)前區(qū)功能連接度的降低程度與患者運(yùn)動(dòng)癥狀的改善呈顯著負(fù)相關(guān),梭狀回功能連接度的升高程度與患者運(yùn)動(dòng)癥狀的改善呈顯著正相關(guān)。研究結(jié)論(1)研究一:TBS的刺激模式具有良好的干預(yù)效果,可以用于PD及多種疾病的的治療。(2)研究二:TBS刺激左側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)可以有效地改善PD患者的臨床癥狀,其可能的神經(jīng)機(jī)制可能與改變左側(cè)丘腦、左側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的灰質(zhì)密度及輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、島葉、梭狀回等腦區(qū)的功能連接有關(guān)。
【圖文】：

的新的專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)。它將原來(lái)的單脈沖演變成了多脈沖以及爆發(fā)式脈沖，并且增加了叢內(nèi)頻率、叢內(nèi)脈沖數(shù)以及叢間頻率等參數(shù)。其特征[30]為每叢有三個(gè)脈沖，一般叢內(nèi)頻率為 50Hz，叢間頻率為 5Hz。其中，每一叢就相當(dāng)于傳統(tǒng)的 rTMS模式的一個(gè)脈沖，多個(gè)叢刺激組合在一起相當(dāng)于傳統(tǒng)的 rTMS 的一個(gè)刺激串，見(jiàn)圖 1。TBS 是一種混合的刺激模式，主要分為持續(xù)性和間歇性?xún)煞N。當(dāng)用兩種刺激模式刺激健康受試者的初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)時(shí)，，通過(guò)其產(chǎn)生的長(zhǎng)時(shí)程抑制和長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用表明，持續(xù)性 θ 爆發(fā)式磁刺激（continuous TBS，cTBS）的作用與低頻 TMS相同，但可以更快速的引起神經(jīng)功能的抑制；間歇性 θ 爆發(fā)式磁刺激（intermittentTBS，TBS）的作用則與高頻 TMS 相同，主要引起神經(jīng)功能的興奮[26,31,32]。TBS相對(duì)于傳統(tǒng)的 rTMS 而言，是一種優(yōu)化的刺激模式，具有刺激強(qiáng)度低、刺激時(shí)間短以及刺激效果好等特點(diǎn)。因此，越來(lái)越多的應(yīng)用在各種研究和治療中。

安徽醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文紅色箭頭時(shí)與白色箭頭的間隔時(shí)間為 250 毫秒，此后根據(jù)被試反應(yīng)的正確與否逐級(jí)加減 50 毫秒。E-prime 軟件記錄被試每次按鍵的反應(yīng)時(shí)、正確情況、白色箭頭轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色箭頭的延遲時(shí)間，便于后續(xù)計(jì)算出代表反應(yīng)抑制能力的核心指標(biāo)，也就是反應(yīng)抑制時(shí)間（Stop Signal Reaction Time，SSRT）。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R742.5

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