【摘要】：研究背景膠質(zhì)瘤作為成人顱內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤,術(shù)后極易復(fù)發(fā),同時(shí)預(yù)后極差,目前研究廣泛認(rèn)為膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(Glioma stem cells,GSCs)以及由于上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial mesenchymal transition,EMT)所導(dǎo)致的的侵襲性生長(zhǎng)特征是導(dǎo)致膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的重要原因,然而膠質(zhì)瘤干細(xì)胞和膠質(zhì)瘤侵襲性的關(guān)系及其在腫瘤復(fù)發(fā)中的調(diào)控機(jī)制目前仍不清楚。近年來(lái)研究表明富亮氨酸重復(fù)序列G 蛋白偶聯(lián)受體 5(leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 5,LGR5)是胃癌及結(jié)腸癌中的腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物,然而LGR5是否可作為與EMT相關(guān)的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞標(biāo)記物以及是否能夠成為膠質(zhì)瘤治療的選擇靶點(diǎn)需要進(jìn)一步研究證實(shí)。目的探討LGR5是否可以作為GSC標(biāo)記物及其調(diào)控GSCs侵襲性和EMT的機(jī)制,進(jìn)一步探討LGR5對(duì)于預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤生存期和復(fù)發(fā)時(shí)間的作用,為惡性膠質(zhì)瘤的治療提供新的靶點(diǎn)。方法1、對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U87,U251,A172及原代膠質(zhì)瘤細(xì)胞8591,LHH和7112的親本細(xì)胞以及用無(wú)血清培養(yǎng)法對(duì)以上細(xì)胞進(jìn)行富集培養(yǎng)后得到的富集細(xì)胞分別進(jìn)行LGR5流式細(xì)胞檢測(cè),并分析其富集倍數(shù);通過(guò)免疫熒光對(duì)以上細(xì)胞進(jìn)行LGR5及膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic portein,GFAP)定位檢測(cè);2、對(duì)U251和8591膠質(zhì)瘤細(xì)胞進(jìn)行LGR5流式細(xì)胞分選得到LGR5+和LGR5-細(xì)胞,分別進(jìn)行細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)、耐藥實(shí)驗(yàn)、成球?qū)嶒?yàn)、侵襲和遷移實(shí)驗(yàn)以及體內(nèi)成瘤實(shí)驗(yàn)等干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。3、在以上LGR5+和LGR5-細(xì)胞中,將LGR5與其他腫瘤干細(xì)胞(Cancer stemcells,CSCs)標(biāo)記物 CD133,CD24,CD44,CD90及 EpCAM 分別以流式細(xì)胞法檢測(cè)兩組間各CSC標(biāo)記物的表達(dá)水平。4、對(duì)以上U251和8591富集得到的干細(xì)胞分別進(jìn)行LGR5敲降和過(guò)表達(dá),通過(guò)Western blot檢測(cè)以上CSC標(biāo)記物和干性基因SOX2、Nanog和OCT4的表達(dá)水平,免疫熒光法鑒定LGR5和SOX2在GSCs中的表達(dá)和定位。5、對(duì) LGR5 敲降組(shLGR5)、過(guò)表達(dá)組(Lenti-LGR5)及 Wnt-C59 治療組的GSCs進(jìn)行侵襲和遷移實(shí)驗(yàn),通過(guò)Western blot檢測(cè)各組中Wnt/β-catenin信號(hào)通路及EMT標(biāo)記物的表達(dá)水平及變化。6、對(duì)shLGR5組、Wnt-C59治療組和對(duì)照組(shCtrl)進(jìn)行顱內(nèi)原位移植瘤實(shí)驗(yàn),小動(dòng)物核磁檢測(cè)顱內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)速度并比較各組生存期差異。7、免疫組化法在膠質(zhì)瘤標(biāo)本中檢測(cè)LGR5、N-cadherin及Ki67的表達(dá)并分析在各級(jí)別膠質(zhì)瘤中的表達(dá)水平和關(guān)系,免疫熒光檢測(cè)膠質(zhì)瘤瘤體和瘤周LGR5的表達(dá)水平。8、Kaplan-Meier法比較低級(jí)別和高級(jí)別膠質(zhì)瘤中LGR5高表達(dá)和低表達(dá)患者的總生存期(Overall survival,OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(Progression-free survival,PFS)。COX生存回歸對(duì)低級(jí)別和高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行單因素和多因素生存分析。9、以上研究用到的統(tǒng)計(jì)方法包括方差檢驗(yàn)、Studentt檢驗(yàn)、Spearman相關(guān)分析、卡方檢驗(yàn)和費(fèi)舍爾精確檢驗(yàn)。生存分析統(tǒng)計(jì)方法包括Kaplan-Meier、Log-rank test和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。結(jié)果1、流式細(xì)胞檢測(cè)顯示免疫熒光鑒定顯示膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U251,U87,A172及原代膠質(zhì)瘤細(xì)胞8591,LHH和7112的親本細(xì)胞中LGR5陽(yáng)性細(xì)胞比例分別為2.46%,2.01%,5.76%,1.34%,1.79%和1.45%;而富集得到的干細(xì)胞中LGR5 陽(yáng)性比例分別為 21.50%,11.23%,16.04%,15.42%,11.41%和 4.53%,其LGR5的富集程度分別提高了 8.7、5.6、2.8、11.5、6.4和3.1倍;以上膠質(zhì)瘤細(xì)胞均能夠表達(dá)GFAP,而LGR5表達(dá)水平不盡相同。2、與LGR5-細(xì)胞相比,LGR5+細(xì)胞具有更強(qiáng)的體外增殖、耐藥、侵襲、遷移、成球能力和體內(nèi)致瘤性;免疫組化結(jié)果表明LGR5在體內(nèi)腫瘤中與N-cadherin和Ki67具有顯著相關(guān)性。3、流式檢測(cè)表明LGR5+細(xì)胞中CSC標(biāo)記物CD133、CD44、CD24和EpCAM表達(dá)升高,CD90無(wú)變化。同時(shí)在shLGR5的GSCs中CD133、CD44、CD24和EpCAM以及干性基因SOX2,Nanog表達(dá)水平下降,OCT4表達(dá)水平不變。免疫熒光表明富集得到的GSCs同時(shí)表達(dá)LGR5和SOX2。4、shLGR5組GSCs侵襲和遷移能力降低,Lenti-LGR5組GSCs侵襲和遷移能力增加,同時(shí)Western blot表明Wnt/β-catenin信號(hào)通路和EMT標(biāo)志物的表達(dá)水平隨著LGR5表達(dá)減少而降低,LGR5表達(dá)增加而升高;Wnt-C59治療實(shí)驗(yàn)表明Wnt/β-catenin信號(hào)通路和EMT相關(guān)的細(xì)胞侵襲和遷移能力均以劑量依賴(lài)的形式被Wnt/β-catenin抑制劑Wnt-C59所抑制。5、顱內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)曲線顯示與對(duì)照組相比,shLGR5組和Wnt-C59組的腫瘤生長(zhǎng)顯著受到抑制;Log-rank test表明shLGR5組和Wnt-C59組的總生存期明顯延長(zhǎng);同時(shí)顱內(nèi)腫瘤免疫組化顯示Ki67和Active-β-catenin的表達(dá)水平在shLGR5組和Wnt-C59組中顯著減少,但二者之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;Spearman相關(guān)分析表明LGR5在顱內(nèi)腫瘤的表達(dá)水平在shLGR5和shCtrl組中與Ki67和Active-β-catenin 呈正相關(guān)。6、免疫組化結(jié)果表明LGR5、Ki67和N-cadherin的表達(dá)水平均與膠質(zhì)瘤等級(jí)呈正相關(guān),同時(shí)Spearman相關(guān)分析證明LGR5在人膠質(zhì)瘤標(biāo)本中的表達(dá)水平與Ki67和N-cadherin相關(guān)。此外LGR5與N-cadherin共表達(dá)多見(jiàn)于膠質(zhì)瘤侵襲度高的腫瘤外側(cè)組織中。7、Log-rank test表明在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中,LGR5高表達(dá)組(LGR5high)PFS和OS更短,其中位PFS和OS分別為7.0個(gè)月和17.5個(gè)月,LGR5低表達(dá)組(LGR5low)中位PFS和OS分別為10.5個(gè)月和23.0個(gè)月;在低級(jí)別膠質(zhì)瘤中,LGR5high組的PFS更短,而OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,LGR5high組中位PFS為23.5個(gè)月。8、單因素生存分析表明在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中,LGR5、瘤周水腫和同步放化療和是PFS風(fēng)險(xiǎn)因素,LGR5、Karnofsky評(píng)分(KPS)、IDH1突變和同步放化療是OS風(fēng)險(xiǎn)因素;多因素分析表明,LGR5和同步放化療是獨(dú)立的PFS預(yù)后因素,而LGR5、IDH1突變和同步放化療是獨(dú)立的OS預(yù)后因素。在低級(jí)別膠質(zhì)瘤中,單因素分析表明IDH1突變和同步放化療均是PFS和OS風(fēng)險(xiǎn)因素,而LGR5只是PFS風(fēng)險(xiǎn)因素;多因素分析表明LGR5是獨(dú)立的PFS預(yù)后因素。P0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論1、LGR5可作為一個(gè)新的功能性GSCs標(biāo)記物,能夠影響多種腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物和干性基因的表達(dá)。2、LGR5在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中通過(guò)上調(diào)Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)EMT相關(guān)的細(xì)胞侵襲和遷移能力;3、LGR5是膠質(zhì)瘤患者生存期的獨(dú)立預(yù)后因素,未來(lái)可能成為一個(gè)重要的GSCs治療靶點(diǎn)。本課題的重要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)為:(1)首次提出并證實(shí)LGR5是一個(gè)新的功能性膠質(zhì)瘤干細(xì)胞標(biāo)記物,并明確了 LGR5與多種腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物的關(guān)系。(2)在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中首次證明LGR5能夠促進(jìn)其EMT轉(zhuǎn)化并揭示其調(diào)控機(jī)制。(3)通過(guò)裸鼠顱內(nèi)原位實(shí)驗(yàn)證明了 LGR5能夠作為一個(gè)有效的GSCs治療靶點(diǎn)。
【圖文】：

２．２細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)逡逑細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Ｕ２５１細(xì)胞中分選的ＬＧＲ５＋細(xì)胞比ＬＧＲ５－具有更強(qiáng)的體逡逑外增殖能力（圖５Ａ，Ｐ＜邋０．００１，，邋ｎ邋＝邋５），在８５９１原代細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的結(jié)逡逑果（圖邋５Ｂ，Ｐ＜０．００１，ｎ邋＝邋５）。逡逑Ａ邋１５１邐—邋ＬＧＲ５＊邐８邋１0１邐－邋ＬＧＲ５＊逡逑

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院博士學(xué)位論文邐逡逑Ｆｉｇ．５邋Ｃｅｌｌ邋ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ邋ａｓｓａｙｓ邋ｏｆ邋ＬＧＲ５＋邋Ｕ２５１邋ｃｅｌｌｓ邋ａｎｄ邋ＬＧＲ５－邋Ｕ２５１邋ｃｅｌｌｓ邋（ｔｗｏ－ｗａｙ邋ＡＮＯＶＡ．逡逑Ｐ＜邋０．００１）．邐０．００１．逡逑２．邋３細(xì)胞克隆成球?qū)嶒?yàn)逡逑通過(guò)細(xì)胞成球?qū)嶒?yàn)，我們發(fā)現(xiàn)ＬＧＲ５＋膠質(zhì)瘤細(xì)胞形成的克隆球體數(shù)量明顯逡逑多于ＬＧＲ５－膠質(zhì)瘤細(xì)胞，并且干細(xì)胞球的體積明顯大于ＬＧＲ５－膠質(zhì)瘤細(xì)胞形成逡逑的球體（圖邋６Ａ，Ｐ＜０．０１，ｎ邋＝邋５；圖邋６Ｂ，Ｐ＜０．００１，ｎ邋＝邋５），這說(shuō)明邋ＬＧＲ５＋細(xì)胞逡逑具有更強(qiáng)的克隆成球能力。逡逑
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R739.4

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8 李杰;KPNA2通過(guò)調(diào)節(jié)c-myc促進(jìn)膠質(zhì)瘤糖酵解代謝重編程的研究[D];山東大學(xué);2018年

9 張超奇;PD-L1在膠質(zhì)瘤中表達(dá)的臨床意義及相關(guān)機(jī)制研究[D];鄭州大學(xué);2018年

10 雷舒婷;穩(wěn)定表達(dá)EGFRvⅢ膠質(zhì)瘤細(xì)胞株的建立[D];鄭州大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2686292