【摘要】：神經(jīng)母細(xì)胞瘤(Neuroblastoma)是兒童中最常見(jiàn)的顱外實(shí)體瘤,病灶主要在腎上腺髓質(zhì),也可能在任何有交感神經(jīng)的組織中。約50%的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者小于兩歲,在因癌癥造成的兒童死亡中,神經(jīng)母細(xì)胞瘤造成的死亡人數(shù)超過(guò)15%。因高風(fēng)險(xiǎn)(high-risk)神經(jīng)母細(xì)胞瘤惡性程度高,對(duì)化療具有耐受性,所以迫切需要新藥來(lái)提高患者的生存率。已上市的組蛋白去乙�；�(HDAC)抑制劑帕比司他(Panobinostat,LBH589)是一種具有高潛力的抗癌藥物。在前期工作中,我們發(fā)現(xiàn)LBH589在高風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中具有良好的抑瘤活性,可引起細(xì)胞周期阻滯、DNA損傷和細(xì)胞死亡。在本論文中我們探究了LBH589在高風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的潛在耐藥機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,LBH589可活化Akt和ERK信號(hào)通路。為證明LBH589誘導(dǎo)的Akt與ERK活化是高風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞對(duì)其耐藥的原因,我們?cè)诔跗谶x用了mTOR抑制劑雷帕霉素和ERK抑制劑SCH772984,但因雷帕霉素不能完全消除LBH589誘導(dǎo)的p-Akt(S473)增加,所以我們后期改用了PI3K/m TOR雙抑制劑VS-5584。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明,在高風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤SK-N-BE(2)和SK-N-SH細(xì)胞株中,LBH589分別與VS-5584和SCH772984聯(lián)合,可以分別抑制LBH589誘導(dǎo)的p-S6(S240/244)上調(diào)和Akt活化或者ERK的活化,從而導(dǎo)致更多腫瘤細(xì)胞死亡。因加入VS-5584會(huì)激活ERK通路,同樣在SK-N-SH細(xì)胞株中加入SCH772984會(huì)上調(diào)p-S6(S240/244)蛋白的表達(dá),所以單獨(dú)使用靶向PI3K/Akt/mTOR或ERK的抑制劑不能同時(shí)完全逆轉(zhuǎn)LBH589誘導(dǎo)的Akt與ERK活化,因此我們考慮三藥聯(lián)合使用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,VS-5584和SCH772984能同時(shí)抑制LBH589誘導(dǎo)的Akt和ERK活化,相比于兩藥聯(lián)合能進(jìn)一步誘導(dǎo)大量腫瘤細(xì)胞死亡。綜上所述,本研究揭示了組蛋白去乙�；敢种苿㎜BH589在高風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤中新的耐藥機(jī)制,并據(jù)此提出新的克服方案,從而最大程度地提高了LBH589的抑瘤活性。本研究為對(duì)化療不敏感的高風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的治療提供了新思路。
【圖文】：

據(jù)[10]（圖1.1）。圖 1.1 以 HDACs 為靶點(diǎn)抑制腫瘤的原理示意圖[10]1.2.2 HDAC 抑制劑的分類(lèi)傳統(tǒng)HDAC抑制劑（HDACI）主要抑制I類(lèi)、II類(lèi)和IV類(lèi)HDACs。傳統(tǒng)的HDACI根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可以被分為四類(lèi)：①苯酰胺（benzamides）類(lèi)，如MS275、

圖1.2 PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路[43]1.3.2 mTOR 的組成和功能哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和代謝的關(guān)鍵分子。癌癥、糖尿病、肥胖和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多種疾病與mTOR 調(diào)控異常相關(guān)[44]。mTOR 具有兩個(gè)功能明顯不同的復(fù)合體，分別為mTORC1 和 mTORC2。mTORC1 是由 mTOR、mLST8、RAPTOR、DEPTOR 和PRAS40 組成；而 mTORC2 是由 mTOR、mSIN1、mLST8、Rictor 1/ 2（Protor 1/2）和 DEPTOR 組成[45, 46]。核糖體 S6 激酶 1（Ribosome protein subunit 6 kinase 1，S6K1）和真核翻譯起始因子 4E 結(jié)合蛋白 1（Eukaryotic translation initiation factor4E-binding protein 1，，4E-BP1）是 mTORC1 的兩個(gè)重要下游蛋白[47]。mTORC1 可調(diào)控多種涉及生長(zhǎng)因子、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、能量和有氧狀態(tài)控制的細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖過(guò)程，包括信使 RNA（mRNA）、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核苷酸合成、
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R739.4

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 Ioannis Koutsounas;Constantinos Giaginis;Efstratios Patsouris;Stamatios Theocharis;;Current evidence for histone deacetylase inhibitors in pancreatic cancer[J];World Journal of Gastroenterology;2013年06期

本文編號(hào)：2671370