【摘要】：第一部分 肌張力障礙患者的基因突變譜及基因型-表型相關(guān)性研究背景:肌張力障礙(Dystonia)是由持續(xù)性或間歇性肌肉收縮引起的異常運(yùn)動(dòng)和/或姿勢(shì),具有高度臨床異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性。目前中國(guó)人群肌張力障礙患者的基因突變譜尚不明確,其相應(yīng)臨床表型研究較少。目的和方法:利用高通量測(cè)序技術(shù),對(duì)2015年9月-2017年12月就診于北京協(xié)和醫(yī)院的93例肌張力障礙患者進(jìn)行基因突變檢測(cè),采用Sanger測(cè)序進(jìn)行驗(yàn)證,探索肌張力障礙患者的基因突變譜及基因型-表型相關(guān)性。結(jié)果:本研究對(duì)93例肌張力障礙患者進(jìn)行了高通量測(cè)序,男性患者51例,女性患者42例,男女性別比為1.21:1,平均起病年齡為25.1±14.0歲(2-59歲)。93例患者中,41例(41/93,44.1%)為局灶性肌張力障礙,28例(28/93,30.1%)為節(jié)段性肌張力障礙,3例(3/93,3.2%)為多灶性肌張力障礙,21例(21/93,22.6%)為全身性肌張力障礙。本研究在29例(29/93,31.2%)肌張力障礙患者中檢測(cè)到肌張力障礙相關(guān)致病基因突變,其中10例(10/93,10.8%)患者攜帶TORlA基因突變,3例(3/93,3.2%)患者攜帶THAP1基因突變,5例(5/93,5.4%)患者攜帶GCH1基因突變,2例(2/93,2.2%)患者攜帶TH基因純合突變/復(fù)合雜合突變,2例(2/93,2.2%)患者攜帶SGCE基因突變,3例(3/93,3.2%)患者攜帶ATPlA3基因突變,2例(2/93,2.2%)患者攜帶ANO3基因突變,2例患者(2/93,2.2%)攜帶GANL基因突變。依據(jù)ACMG指南,結(jié)合患者臨床表型、家系驗(yàn)證結(jié)果,對(duì)29例患者攜帶的突變進(jìn)行分類,其中14例(14/93,15.1%)患者考慮為致病突變,7例(7/93,7.5%)患者為可能致病突變,8例(8/93,8.6%)患者攜帶突變?yōu)橐饬x未明突變。結(jié)論:本研究中肌張力障礙患者最常見的致病基因?yàn)門ORlA,其次為GCH1和THAP1�；蛐�-表型相關(guān)性與既往報(bào)道基本一致,部分基因表型具有異質(zhì)性。第二部分 中國(guó)DYT-TORlA肌張力障礙的基因型及表型分析目的:描繪分析中國(guó)人群DYT-TORlA肌張力障礙的基因型及表型特點(diǎn)。方法:回顧性分析本中心2009年-2017年TORlA基因篩查陽(yáng)性患者的基因突變特點(diǎn)和臨床資料,同時(shí)在Pubmed、CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索中國(guó)人群肌張力障礙患者TORlA基因的篩查研究,納入TORlA基因陽(yáng)性的患者,綜合分析臨床特征(起病年齡、起病部位、臨床分型)及遺傳學(xué)特征。結(jié)果:本中心共32例患者TORlA基因突變陽(yáng)性,文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)14例TORlA基因異常的患者,其中臨床資料較詳細(xì)的有9例患者。41例患者中39例患者攜帶TORlA基因經(jīng)典突變c.907_909delGAG(p.Glu303del),2例患者攜帶其他突變類型(c.*302TA,c.354dupT)。將TORlA基因陽(yáng)性的患者分為GAGdel組和非GAGdel組。GAGdel組39例患者平均起病年齡為14.5±8.5(4-41)歲。從起病部位上,以肢體起病最常見,其中上肢起病者15例(12/39,38.5%),下肢起病者12例(12/39,30.8%),頸部起病者與軀干起病者相當(dāng),均有6例(6/39,15.4%)患者,無(wú)顱段起病者。從癥狀分布上,最常見的是全身性肌張力障礙(24/39,61.5%),其次為節(jié)段性肌張力障礙(11/39,28.2%),多灶性肌張力障礙和局灶性肌張力障礙各2例(2/39,5.1%)。非GAGdel組兩例患者起病年齡分別為24歲和45歲,起病部位分別為頸部和眼瞼,前者表現(xiàn)為合并眼瞼痙攣和痙攣性斜頸的節(jié)段性肌張力障礙,后者表現(xiàn)為局限于眼瞼痙攣的局灶性肌張力障礙。結(jié)論:中國(guó)人群DYT-TORlA患者在基因型上基本均攜帶TORlA基因的經(jīng)典突變p.Glu303del,極少數(shù)患者攜帶其他突變類型;在表型上具有同西方人群相似的臨床特點(diǎn),包括多為早發(fā)起病、以肢體起病多見、主要表現(xiàn)為全身性肌張力障礙和節(jié)段性肌張力障礙。
【圖文】：

陸非近親婚配家系，其中男性患者５１例，女性患者４２例，男女性別比為１．２１：１。逡逑就診時(shí)平均年齡為３０．３邋±邋１３．１歲（５－６１歲），平均起病年齡為２５．１邋±邋１４．０歲（２－５９逡逑歲），各起病年齡段分布如圖１Ａ所示。根據(jù)２０１３年肌張力障礙新的分類標(biāo)準(zhǔn)［１］，逡逑９３例患者中，４１例（４１／９３，邋４４．１％）為局灶性肌張力障礙，２８例（２８／９３，邋３０．１％）逡逑為節(jié)段性肌張力障礙，３例（３／９３，邋３．２％）為多灶性肌張力障礙，２１例（２１／９３，逡逑２２．６％）為全身性肌張力障礙（圖１Ｂ）。大多數(shù)患者（７８／９３，邋８３．９％）表現(xiàn)為單逡逑純性肌張力障礙，１５例（１５／９３，邋１６．１％）患者合并其他表現(xiàn)，包括肌陣攣（６／１５）、逡逑球部癥狀（包括構(gòu)音障礙）（７／１５）、舞蹈癥（１／１５）、輕度認(rèn)知功能下降（１／１５）和帕逡逑金森病癥狀（１／１５）。具有明確家族史的患者有４例。逡逑３0１邋Ａ邐Ｂ逡逑�！鲥澹疲铮悖幔戾义稀蹂澹樱澹纾恚澹睿簦幔戾义峡阱澹停酰欤簦椋妫铮悖幔戾义希茫冢冲澹牵澹睿澹颍幔欤椋澹溴义�。Ｗ，，，逡逑起病年齡逡逑圖１：邋Ａ示肌張力障礙患者起病年齡；Ｂ示肌張力障礙患者癥狀分型逡逑２．高通量測(cè)序逡逑２．１高通量測(cè)序質(zhì)量逡逑所有樣本的平均測(cè)序深度（ｍｅａｎ邋ｄｅｐｔｈ）為１６７．８邋±２４．３Ｘ，即每個(gè)堿基可經(jīng)逡逑過平均邋１６７．８邋±２４．３邋次的測(cè)序，３0ｘ平均覆蓋度（ｍｅａｎ邋ｃｏｖｅｒａｇｅ）為邋９６．９邋±０．５0／0，逡逑即所有基因的外顯子和相鄰內(nèi)含子區(qū)域堿基

２．２．１變異總體情況逡逑本研究在２９例（２９／９３，邋３１．２％）肌張力障礙患者中檢測(cè)到肌張力障礙相關(guān)逡逑致病基因異常突變（圖２），其中１０例（１０／９３，邋１０．８％）患者攜帶ＴＯＲＬ４基因突逡逑變，３例（３／９３，３．２％）患者攜帶７７ｉ４Ｐｉ基因突變，５例（５／９３，５．４％）患者攜逡逑帶基因突變，２例（２／９３，邋２．２％）患者攜帶７７／基因純合突變／復(fù)合雜合突逡逑變，２例（２／９３，２．２％）患者攜帶＊ＳＧＣ五基因突變，３例（３／９３，３．２％）患者攜逡逑帶基因突變，，２例（２／９３，２．２％）患者攜帶基因突變，２例患者逡逑（２／９３，２．２％）攜帶ＧＡＶＩ基因突變。所檢３０個(gè)異常突變（共２２種）分布于８逡逑種基因中，包括邐１０邋個(gè)（１０／３０，邋３３．３％），邋７７／ＡＰ７邋３邋個(gè)（３／３０，１０．０％），逡逑ＧＣ扣邋５邋個(gè)（５／３０，邋１６．７％），７７＾３邋個(gè)（３／３０，邋１０．０％），邋ＳＧＣ五２邋個(gè)（２／３０，６．７％），逡逑ＡＴＰ１Ａ３邋３邐（３／３０
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R746

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前3條

1 馬俊;范思遠(yuǎn);柳青;萬(wàn)新華;;快發(fā)病性肌張力障礙-帕金森綜合征一例[J];中華神經(jīng)科雜志;2017年12期

2 羅洋;唐北沙;郭紀(jì)鋒;;ATP1A3基因與快發(fā)病性肌張力障礙-帕金森綜合征和兒童交替性偏癱[J];中華神經(jīng)科雜志;2016年11期

3 王琳;馬凌燕;楊英麥;萬(wàn)新華;;18例經(jīng)基因確診的DYT1型肌張力障礙臨床特點(diǎn)分析[J];中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志;2014年05期

本文編號(hào)：2668248