發(fā)布時間：2020-05-15 05:33

【摘要】：研究背景:動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage,aSAH)是一種神經(jīng)外科常見的急危重癥,具有較高死亡率和致殘率。aSAH發(fā)生后最初的72小時被定義為早期腦損傷(early brain injury,EBI),是導致aSAH患者致死致殘的主要因素之一。EBI是多種因素共同作用的復雜病理生理過程,其中包括腦灌注壓下降、血腦屏障破壞、離子失衡、氧化應激和細胞凋亡等病理生理反應。在諸多復雜機制中,細胞凋亡是導致aSAH預后不良的關鍵因素之一。近年來大量研究表明,Hippo信號通路在調(diào)控細胞凋亡、生長及增殖等功能中扮演了重要的角色。哺乳動物STE20相關激酶1(mammalian STE20-like kinase 1,MST1)是Hippo信號通路的核心元件,能夠通過caspase依賴和caspase非依賴等多種途徑誘導細胞凋亡,可能在EBI中發(fā)揮重要作用。硫化氫(Hydrogen Sulfide,H2S)是一種脂溶性氣體信號傳導分子,由神經(jīng)元細胞、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生,能在細胞膜上迅速擴散并發(fā)揮作用。在腦缺血性卒中動物模型的研究中已經(jīng)證實,HbS具有保護血腦屏障,抑制細胞凋亡,減少腦水腫,改善神經(jīng)系統(tǒng)功能的作用。然而,H2S在aSAH中的作用及機制尚不明確。因此,本研究旨在探討H2S在大鼠SAH后是否通過抑制MST1發(fā)揮其抑制神經(jīng)元凋亡的作用,并進一步探究其中的信號通路。同時,評估NaHS作為H2S外源性供體在治療aSAH中的臨床轉(zhuǎn)化價值。材料與方法:本研究采用頸內(nèi)動脈血管內(nèi)穿刺技術建立大鼠aSAH模型。術后1小時采用腹腔注射NaHS升高腦內(nèi)H2S含量。采用腦室注射Chelerythrine激活MST1轉(zhuǎn)化為MST1剪切體(cleaved-MST1,cl-MST1)。通過aSAH出血評分、改良的Garcia評分、錯步實驗和粘附性實驗來評估大鼠aSAH后的神經(jīng)功能。采用干濕重法評估aSAH模型及H2S治療后腦水腫情況。采用Western blot技術測定MST1、cl-MST1、B 淋巴細胞瘤-2 基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、Bcl-2 相關 X 蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)和半胱天冬酶-3(cl-caspase 3)等相關蛋白的表達。采用免疫熒光技術檢測MST1蛋白在腦內(nèi)表達情況及神經(jīng)元凋亡情況。結果:腦內(nèi)MST1蛋白主要表達在神經(jīng)元細胞質(zhì)中,而未見其在星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞中表達。aSAH后MST1的表達顯著降低,在24小時達到最低水平,隨后其表達量逐漸回升。外源性NaHS治療增加了腦內(nèi)HaS含量,抑制神經(jīng)元內(nèi)MST1激活為cl-MST1,從而降低促凋亡相關蛋白(Bax和cl-caspase 3)的表達,抑制神經(jīng)元凋亡,緩解aSAH后的神經(jīng)功能障礙。Chelerythrine能有效促進神經(jīng)元MST1激活,從而阻斷了 NaHS的神經(jīng)保護作用,并增加了 Bax和cl-caspase 3的表達水平。此外,aSAH發(fā)生6小時后予以NaHS治療也能顯著降低神經(jīng)元凋亡,促進aSAH后神經(jīng)功能恢復。結論:外源性NaHS治療能夠顯著升高腦內(nèi)H2S含量,抑制MST1介導的神經(jīng)元凋亡,減輕aSAH后腦水腫,改善神經(jīng)功能。延遲給予外源性NaHS治療仍具有神經(jīng)保護作用。H2S也許能為緩解aSAH后EBI提供一種有效的治療方法。
【圖文】：

浙江大學博士學位論文邐正文引言逡逑Ｈ２Ｓ作為一種活性氧自由基清除劑，可能通過抑制ＲＯＳ過量表達，，抑制促凋亡逡逑蛋白ＭＳＴ１活性從而減輕細胞凋亡，推測Ｈ２Ｓ的抗凋亡作用可能通過抑制逡逑Ｒ０Ｓ－ＭＳＴ１途徑而發(fā)揮作用。逡逑因此，本實驗推測ＳＡＨ后，ＲＯＳ激活促凋亡蛋白激酶ＭＳＴ］是誘發(fā)細胞凋逡逑亡的途徑之一，Ｈ２Ｓ能夠通過抑制Ｒ０Ｓ－ＭＳＴ１通路減緩ＳＡＨ后神經(jīng)元的凋亡。逡逑

圖１．３．１邋ＳＡＨ出血評分
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R743.35

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本文編號：2664549