【摘要】：研究背景:動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage,aSAH)是一種神經(jīng)外科常見(jiàn)的急危重癥,具有較高死亡率和致殘率。aSAH發(fā)生后最初的72小時(shí)被定義為早期腦損傷(early brain injury,EBI),是導(dǎo)致aSAH患者致死致殘的主要因素之一。EBI是多種因素共同作用的復(fù)雜病理生理過(guò)程,其中包括腦灌注壓下降、血腦屏障破壞、離子失衡、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡等病理生理反應(yīng)。在諸多復(fù)雜機(jī)制中,細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致aSAH預(yù)后不良的關(guān)鍵因素之一。近年來(lái)大量研究表明,Hippo信號(hào)通路在調(diào)控細(xì)胞凋亡、生長(zhǎng)及增殖等功能中扮演了重要的角色。哺乳動(dòng)物STE20相關(guān)激酶1(mammalian STE20-like kinase 1,MST1)是Hippo信號(hào)通路的核心元件,能夠通過(guò)caspase依賴(lài)和caspase非依賴(lài)等多種途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,可能在EBI中發(fā)揮重要作用。硫化氫(Hydrogen Sulfide,H2S)是一種脂溶性氣體信號(hào)傳導(dǎo)分子,由神經(jīng)元細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生,能在細(xì)胞膜上迅速擴(kuò)散并發(fā)揮作用。在腦缺血性卒中動(dòng)物模型的研究中已經(jīng)證實(shí),HbS具有保護(hù)血腦屏障,抑制細(xì)胞凋亡,減少腦水腫,改善神經(jīng)系統(tǒng)功能的作用。然而,H2S在aSAH中的作用及機(jī)制尚不明確。因此,本研究旨在探討H2S在大鼠SAH后是否通過(guò)抑制MST1發(fā)揮其抑制神經(jīng)元凋亡的作用,并進(jìn)一步探究其中的信號(hào)通路。同時(shí),評(píng)估NaHS作為H2S外源性供體在治療aSAH中的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。材料與方法:本研究采用頸內(nèi)動(dòng)脈血管內(nèi)穿刺技術(shù)建立大鼠aSAH模型。術(shù)后1小時(shí)采用腹腔注射N(xiāo)aHS升高腦內(nèi)H2S含量。采用腦室注射Chelerythrine激活MST1轉(zhuǎn)化為MST1剪切體(cleaved-MST1,cl-MST1)。通過(guò)aSAH出血評(píng)分、改良的Garcia評(píng)分、錯(cuò)步實(shí)驗(yàn)和粘附性實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)估大鼠aSAH后的神經(jīng)功能。采用干濕重法評(píng)估aSAH模型及H2S治療后腦水腫情況。采用Western blot技術(shù)測(cè)定MST1、cl-MST1、B 淋巴細(xì)胞瘤-2 基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、Bcl-2 相關(guān) X 蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)和半胱天冬酶-3(cl-caspase 3)等相關(guān)蛋白的表達(dá)。采用免疫熒光技術(shù)檢測(cè)MST1蛋白在腦內(nèi)表達(dá)情況及神經(jīng)元凋亡情況。結(jié)果:腦內(nèi)MST1蛋白主要表達(dá)在神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中,而未見(jiàn)其在星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。aSAH后MST1的表達(dá)顯著降低,在24小時(shí)達(dá)到最低水平,隨后其表達(dá)量逐漸回升。外源性NaHS治療增加了腦內(nèi)HaS含量,抑制神經(jīng)元內(nèi)MST1激活為cl-MST1,從而降低促凋亡相關(guān)蛋白(Bax和cl-caspase 3)的表達(dá),抑制神經(jīng)元凋亡,緩解aSAH后的神經(jīng)功能障礙。Chelerythrine能有效促進(jìn)神經(jīng)元MST1激活,從而阻斷了 NaHS的神經(jīng)保護(hù)作用,并增加了 Bax和cl-caspase 3的表達(dá)水平。此外,aSAH發(fā)生6小時(shí)后予以NaHS治療也能顯著降低神經(jīng)元凋亡,促進(jìn)aSAH后神經(jīng)功能恢復(fù)。結(jié)論:外源性NaHS治療能夠顯著升高腦內(nèi)H2S含量,抑制MST1介導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡,減輕aSAH后腦水腫,改善神經(jīng)功能。延遲給予外源性NaHS治療仍具有神經(jīng)保護(hù)作用。H2S也許能為緩解aSAH后EBI提供一種有效的治療方法。
【圖文】：

浙江大學(xué)博士學(xué)位論文邐正文引言逡逑Ｈ２Ｓ作為一種活性氧自由基清除劑，可能通過(guò)抑制ＲＯＳ過(guò)量表達(dá)，，抑制促凋亡逡逑蛋白ＭＳＴ１活性從而減輕細(xì)胞凋亡，推測(cè)Ｈ２Ｓ的抗凋亡作用可能通過(guò)抑制逡逑Ｒ０Ｓ－ＭＳＴ１途徑而發(fā)揮作用。逡逑因此，本實(shí)驗(yàn)推測(cè)ＳＡＨ后，ＲＯＳ激活促凋亡蛋白激酶ＭＳＴ］是誘發(fā)細(xì)胞凋逡逑亡的途徑之一，Ｈ２Ｓ能夠通過(guò)抑制Ｒ０Ｓ－ＭＳＴ１通路減緩ＳＡＨ后神經(jīng)元的凋亡。逡逑

圖１．３．１邋ＳＡＨ出血評(píng)分
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R743.35

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本文編號(hào)：2664549