【摘要】：多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)是一種累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)的自身免疫性疾病,臨床表現(xiàn)以多病灶癥狀體征及病程反復(fù)為特點,是導(dǎo)致中青年人永久性神經(jīng)功能障礙的常見原因,給患者及其家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)可以從發(fā)病表現(xiàn)及病理改變等多方面模擬MS,被廣泛用于MS發(fā)病機制及治療的研究。盡管目前研究認(rèn)為其涉及自身免疫失衡,炎癥,細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激等多發(fā)面,MS中神經(jīng)變性的確切機制仍有待闡明。盡管目前疾病修飾藥物治療可在一定程度上減緩疾病的進展和改善患者主觀不適,但神經(jīng)功能缺陷往往伴隨患者整個病程甚至終生。因此,加強對多發(fā)性硬化新的發(fā)病機制及治療方法的探索成為重要課題。神經(jīng)系統(tǒng)正常功能依賴于免疫功能的穩(wěn)定,免疫穩(wěn)態(tài)破壞與多發(fā)性硬化等多種神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病相關(guān),免疫調(diào)節(jié)治療也是多發(fā)性硬化治療的重要方法。神經(jīng)系統(tǒng)免疫功能的調(diào)節(jié)有多種分子或反應(yīng)途徑參與,基于我們近期研究及文獻查詢結(jié)果,我們提出一條新的免疫調(diào)節(jié)通路概念:可溶性 CD83(soluble CD83,sCD83)-吲哚胺-2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)-色氨酸犬尿氨酸途徑,sCD83是免疫調(diào)節(jié)相關(guān)分子,吲哚胺2,3-雙加氧酶及色氨酸犬尿氨酸途徑產(chǎn)物參與神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)作用,CD83+T細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)功能。該通路各環(huán)節(jié)對MS治療均具有重要意義�；谏鲜雒庖哒{(diào)節(jié)通路,本研究中,我們分別應(yīng)用吲哚胺-2,3-雙加氧酶激動劑(曲尼司特)、拮抗劑(NLG919)以及抗氧化劑(硫辛酸)為干預(yù)劑,誘導(dǎo)建立實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型,并給予干預(yù),從髓鞘軸突病理變化、色氨酸犬尿氨酸代謝改變、炎性因子譜改變、細(xì)胞凋亡及氧化應(yīng)激損傷、免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞變化等多方面進行研究,探討多發(fā)性硬化發(fā)病機制及干預(yù)劑對治療的提示意義。第一部分 吲哚胺-2,3-雙加氧酶拮抗劑對實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠作用的研究目的:以C57BL/6雌性小鼠建立多發(fā)性硬化的小鼠模型即實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型,利用吲哚胺-2,3-雙加氧酶拮抗劑NLG919進行干預(yù),觀察實驗小鼠發(fā)病情況,藥物的干預(yù)作用,應(yīng)用HE染色、電鏡、Western Blot、ELISA、流式細(xì)胞術(shù)等方法,從炎性病理改變、凋亡、氧化應(yīng)激、免疫調(diào)節(jié)等多方面研究探討NLG919對EAE小鼠的影響。方法:1.實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型的建立。應(yīng)用周齡為8-10周的C57BL/6雌性小鼠,體重約為18-20g,使用MOG35-55作為免疫抗原,在其中加入等體積的完全弗氏佐劑(CFA)并與一定含量的結(jié)核菌素充分混勻,使結(jié)核桿菌H37Ra的終濃度為4mg/ml,給予小鼠背部多點皮下注射,并分別于免疫的當(dāng)天及第2天,分別分兩次腹腔注射0.5ml百日咳毒素(PTX),即建立完成EAE小鼠模型。2.實驗動物的分組及干預(yù)。將實驗小鼠隨機分為正常對照組、EAE組溶媒組及NLG919干預(yù)組。將NLG919用1.5%羧甲基纖維素鈉制備懸濁液,每天現(xiàn)配現(xiàn)用,自發(fā)病第1天開始連續(xù)7天,按50mg/kg體重給予NLG919治療組每天灌胃給藥。正常對照組及EAE+溶媒組小鼠自發(fā)病后第1天開始連續(xù)7天,每日給予等量的生理鹽水及1.5%羧甲基纖維素鈉每日灌胃給藥。3.神經(jīng)功能評分。自免疫后的第1天起,分別由兩名實驗員在兩個時間點采用雙盲法于每天早晚(8:00和16:00)兩次對小鼠進行神經(jīng)功能評分并稱重。神經(jīng)功能評分使用的是Knoz 5分評分法。4.病理組織學(xué)觀察。用HE染色觀察實驗小鼠脊髓腰膨大處炎性細(xì)胞浸潤情況。用透射電鏡觀察實驗小鼠脊髓腰膨大髓鞘、軸突及線粒體的變化情況。5.用Western Blot的方法,檢測各組實驗小鼠脊髓腰膨大淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)表達水平的變化和髓鞘堿性蛋白(Myelin basic protein,MBP)表達水平的變化。6.ELISA評估炎性細(xì)胞因子IFN-丫,IL-10,IL-17A,TGF-β1表達水平的變化,評估氧化應(yīng)激因子8-OHdG表達水平的變化,評估外周細(xì)胞凋亡因子Caspase-8表達水平的變化7.流式細(xì)胞術(shù)評估外周免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞Tregs表達水平的變化。8.統(tǒng)計學(xué)分析。采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件(SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)進行統(tǒng)計分析。計量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”(x±s)表示。對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗。應(yīng)用Student's t檢驗進行兩組之間差異的統(tǒng)計學(xué)分析,三組或更多組之間的統(tǒng)計學(xué)差異通過單因素方差分析及Newman-Keuls多重比較檢驗來分析。以P0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果:1.NLG919對EAE小鼠的干預(yù)使EAE小鼠的臨床癥狀惡化,增加EAE小鼠神經(jīng)功能學(xué)評分;2.NLG919藥物對EAE小鼠的干預(yù)可以加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)(脊髓腰膨大)的炎性細(xì)胞的浸潤病變;3.NLG919藥物對EAE小鼠干預(yù)后,通過透射電鏡觀察,發(fā)現(xiàn)NLG919可以加重脊髓腰膨大髓鞘、軸突及線粒體的破壞程度;4.NLG919藥物對EAE小鼠的干預(yù)使細(xì)胞因子TGF-β1表達減少,IL-10增加,顯著增加IFN-γ表達,IL-17A表達顯示出與IFN-γ相似的趨勢;5.NLG919藥物對EAE小鼠的干預(yù)使8-OHdG產(chǎn)生明顯增加;6.NLG919藥物對EAE小鼠的干預(yù)使Caspase-8表達降低;7.NLG919 藥物對EAE小鼠的干預(yù)使Tregs水平明顯降低。第二部分 吲哚胺-2,3-雙加氧酶激動劑對實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠作用的研究目的:以C57BL/6雌性小鼠建立多發(fā)性硬化的小鼠模型即實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型,利用吲哚胺-2,3-雙加氧酶激動劑曲尼司特進行干預(yù),觀察實驗小鼠發(fā)病情況,藥物的干預(yù)作用,應(yīng)用HE染色、電鏡、Western Blot、ELISA、RT-PCR、流式細(xì)胞術(shù)等方法,從炎性病理改變、代謝、凋亡、氧化應(yīng)激、免疫調(diào)節(jié)等多方面研究探討曲尼司特對EAE小鼠的影響。方法：1.實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型的建立。應(yīng)用周齡為8-10周的C57BL/6雌性小鼠,體重約為18-20g,使用MOG35-55作為免疫抗原,在其中加入等體積的完全弗氏佐劑(CFA)并與一定含量的結(jié)核菌素充分混勻,使結(jié)核桿菌H37Ra的終濃度為4mg/ml,給予小鼠背部多點皮下注射,并分別于免疫的當(dāng)天及第2天,分別分兩次腹腔注射0.5ml百日咳毒素(PTX),即建立完成EAE小鼠模型。2.實驗動物的分組及干預(yù)。將曲尼司特用1.5%羧甲基纖維素鈉制備懸濁液,每天現(xiàn)配現(xiàn)用,自發(fā)病第1天開始連續(xù)7天,按200mg/kg體重給予曲尼司特治療組每天灌胃。正常對照組及EAE+溶媒組小鼠自發(fā)病后第1天開始連續(xù)7天,每日給予等量的生理鹽水及1.5%羧甲基纖維素鈉每日灌胃給藥。3.神經(jīng)功能評分。自免疫后的第1天起分別由兩名實驗員在兩個時間點采用雙盲法于每天早晚(8:00和16:00)兩次對小鼠進行神經(jīng)功能評分并稱重。神經(jīng)功能評分使用的是Knoz 5分評分法。4.病理組織學(xué)觀察。用HE染色觀察實驗小鼠脊髓腰膨大處炎性細(xì)胞浸潤情況。用透射電鏡觀察實驗小鼠脊髓腰膨大髓鞘、軸突及線粒體的變化情況。5.Western Blot評估血清中sCD83表達水平變化。6.RT-PCR評估吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)、EISA檢測KYN表達水平變化。7.通過ELISA檢測評估炎性相關(guān)細(xì)胞因子IFN-γ,IL-10,IL-17A,TGF-β1的水平變化。8.ELISA評估氧化應(yīng)激因子8-OHdG表達水平的變化。9.ELISA評估細(xì)胞凋亡因子Caspase-8表達水平的變化。10.流式細(xì)胞術(shù)評估免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞Tregs表達水平的變化。11.統(tǒng)計學(xué)分析。采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件(SPSS Inc.,Chicag,,IL,USA)進行統(tǒng)計分析。計量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”(x ±s)表示。對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗。應(yīng)用Student's t檢驗進行兩組之間差異的統(tǒng)計學(xué)分析,三組或更多組之間的統(tǒng)計學(xué)差異通過單因素方差分析及Newman-Keuls多重比較檢驗來分析。以P0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果:1.曲尼司特治療顯著降低了 EAE小鼠平均最大神經(jīng)學(xué)評分,曲尼司特治療組小鼠的病程縮短并且恢復(fù)加快。2.EAE溶媒組實驗小鼠病理組織切片HE染色呈現(xiàn)出彌漫性的炎性細(xì)胞浸潤,EAE+曲尼司特組炎性細(xì)胞明顯減少。在EAE-曲尼司特組小鼠中觀察到較輕的髓鞘破壞、軸突退化變性及輕度損傷的線粒體。3.用Westernblot在血液中檢測各組sCD83水平,結(jié)果顯示,EAE-曲尼司特組sCD83水平升高,但與EAE-Veh組相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。4.用RT-PCR評估吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)、ELISA檢測KYN表達水平變化,評估色氨酸犬尿氨酸代謝途徑活化活性。結(jié)果顯示,與EAE-Veh組相比,曲尼司特處理組小鼠的IDO mRNA和KYN表達顯著增加。5.ELISA評估炎性細(xì)胞因子表達水平的變化,結(jié)果顯示,EAE-Veh相比,曲尼司特治療顯著降低IFN-γ表達,不同組中的IL-17A表達顯示出與IFN-γ相似的趨勢。曲尼司特組TGF-β1的表達略低于EAE-Veh組。曲尼司特組中IL-10的水平升高最顯著,各組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。6.ELISA評估氧化應(yīng)激因子表達水平的變化,結(jié)果顯示,EAE-Veh組的8-OHdG水平顯著高于對照組及曲尼司特處理組。7.ELISA評估細(xì)胞凋亡因子表達水平的變化,結(jié)果顯示,EAE-曲尼司特組中的Caspase-8表達與EAE-Veh組及對照組相比顯著增加。8.流式細(xì)胞術(shù)評估免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞表達水平的變化,結(jié)果顯示,曲尼司特組Tregs數(shù)量顯著高于對照組及EAE-Veh組。第三部分 硫辛酸對實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠作用的研究目的:以C57BL/6雌性小鼠建立多發(fā)性硬化的小鼠模型即實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型,以可溶性CD83-吲哚胺-2,3-雙加氧酶-色氨酸犬尿氨酸途徑為基礎(chǔ),用抗氧化劑硫辛酸進行干預(yù),觀察實驗小鼠發(fā)病情況以及藥物的干預(yù)作用,應(yīng)用Western Blot、ELISA、RT-PCR、流式細(xì)胞術(shù)等方法,從炎性改變、代謝、免疫調(diào)節(jié)等多方面研究探討硫辛酸對EAE小鼠的影響。方法:1.實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型的建立。應(yīng)用周齡為8-10周的C57BL/6雌性小鼠,體重約為18-20g,使用MOG35-55作為免疫抗原,在其中加入等體積的完全弗氏佐劑(CFA)并與一定含量的結(jié)核菌素充分混勻,使結(jié)核桿菌H37Ra的終濃度為4mg/ml,給予小鼠背部多點皮下注射,并分別于免疫的當(dāng)天及第2天,分別分兩次腹腔注射0.5ml百日咳毒素(PTX),即建立完成EAE小鼠模型。2.實驗動物的分組及干預(yù)。硫辛酸溶解于l00mM pH7.4的Tris緩沖液中,每天現(xiàn)配現(xiàn)用,自發(fā)病第1天開始連續(xù)7天,按100mg/kg體重給予硫辛酸治療組每天腹腔注射。正常對照組及EAE+溶媒組小鼠自發(fā)病后第1天開始連續(xù)7天,每日給予等量的生理鹽水及Tris緩沖液每日腹腔注射給藥。3.用R-PCR評估吲哚胺2,3-雙加氧酶(1DO)、ELISA檢測KYN表達水平變化。4.通過ELISA檢測評估炎性相關(guān)細(xì)胞因子TNF-α、IL-10,TGF-β1的水平變化。5.應(yīng)用Westem-blot檢測EAE小鼠疾病不同狀態(tài)的血清sCD83 水平。6.應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)檢測各組實驗小鼠全血中Tregs細(xì)胞的數(shù)量及CD4+CD83+T細(xì)胞的數(shù)量。7.統(tǒng)計學(xué)分析。采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件(SPSSInc.,Chicago,IL,USA)進行統(tǒng)計分析。計量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”(x±s)表示。對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗。應(yīng)用Student's t檢驗進行兩組之間差異的統(tǒng)計學(xué)分析,三組或更多組之間的統(tǒng)計學(xué)差異通過單因素方差分析及Newman-Keuls多重比較檢驗來分析。以P0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果:1.RT-PCR評估吲味胺2,3-雙加氧酶(IDO)、ELISA檢測KYN表達,結(jié)果分析顯示,急性期EAE溶媒組小鼠的IDO mRNA和KYN表達較硫辛酸處理組顯著增加。2.應(yīng)用ELISA檢測評估炎性相夫細(xì)胞因于TNF-α、IL-10,TGF-β1的水平,結(jié)果分析顯示,硫辛酸治療組與同期EAE溶媒組相比,TNF-α表達顯著減少,TGF-β的表達量增加,IL-10水平明顯升高。3.應(yīng)用western-blot檢測EAE小鼠疾病不同狀態(tài)的血清sCD83水平,分析結(jié)果顯示,與急性期溶媒組EAE組相比,硫辛酸處理組sCD83水平稍降低。4.用流式細(xì)胞術(shù)檢測實驗小鼠全血中Tregs細(xì)胞的數(shù)量、及CD4+CD83+T細(xì)胞的數(shù)量,結(jié)果分析顯示,與急性期EAE溶媒組相比,硫辛酸處理組EAE的Tregs細(xì)胞數(shù)量顯著增加;與急性期EAE溶媒組相比,硫辛酸處理組CD4+CD83+T細(xì)胞的數(shù)量減少。結(jié)論:1.吲哚胺-2,3-雙加氧酶抑制劑NLG919惡化EE病情,加重病理損傷,可能機制為:促進炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激,抑制外周細(xì)胞凋亡,減少免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的產(chǎn)生。2.吲哚胺-2,3-雙加氧酶激動劑曲尼司特改善EAE病情,減輕病理損傷,可能機制為:抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激,促進外周細(xì)胞凋亡,增加免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞及分子的產(chǎn)生。3.硫辛酸使色氨酸犬尿氨酸代謝活性相對降低,抑制炎癥反應(yīng),促進免疫調(diào)節(jié)分子SCD83相對表達增多,使外周Tregs細(xì)胞及CD4+CD83+T細(xì)胞數(shù)量增加。
【圖文】：

圖1 NLG919加重了EAE小鼠的發(fā)病表現(xiàn). EAE-Veh組顯示典型的正常疾病過程, NLG919治療顯著增加了平均最大神經(jīng)學(xué)評分,與EAE-Veh小鼠相比,NLG919受體的病程延長并且恢復(fù)延遲Fig.1 NLG919 deteriorated the manifestations of EAE mice. EAE mice

圖2 NLG919促進EAE小鼠脊髓中的炎性細(xì)胞浸潤. 對照組小鼠中幾乎沒有炎癥細(xì)胞(A),在EAE-Veh組出現(xiàn)大量炎性細(xì)胞(B),伴隨血管周圍炎性袖套形成,EAE-NLG919組中有更明顯的炎性細(xì)胞浸潤(C) (HE 40×2.5)Fig.2 NLG919 promoted inflammatory cell infiltration in the spinal cord
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R744.51

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6 楊美英;咔唑降解菌株的篩選及其鄰裂雙加氧酶的克隆與鑒定[D];東北師范大學(xué);2007年

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8 張立濤;單環(huán)刺嚑硫化物應(yīng)激數(shù)字基因表達譜分析及硫雙加氧酶功能研究[D];中國海洋大學(xué);2014年

9 付博;Sphingobium sp.FB3中多環(huán)芳烴環(huán)羥化雙加氧酶基因克隆及功能分析[D];中國農(nóng)業(yè)大學(xué);2014年

10 黃倩倩;櫟精2,3-雙加氧酶活化分子氧的生物模擬研究[D];大連理工大學(xué);2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 李仕祥;S0CS3在早孕母胎界面對吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）表達調(diào)控的研究[D];貴州醫(yī)科大學(xué);2019年

2 黃森;芽孢桿菌異亮氨酸雙加氧酶的分子改造[D];江南大學(xué);2018年

3 朱錦錦;吲哚胺2,3雙加氧酶1抑制劑的設(shè)計、合成及活性評價[D];蘇州大學(xué);2018年

4 杜曉茜;乙酰丙酮雙加氧酶的生物模擬研究[D];大連理工大學(xué);2018年

5 劉延振;酸式還原酮雙加氧酶的生物模擬研究[D];大連理工大學(xué);2018年

6 江倩;黃酮類化合物對兩種雙加氧酶催化生物分子羥基化的作用[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2018年

7 陳森;2,4-二氯苯氧乙酸降解相關(guān)基因的克隆及表達研究[D];貴州大學(xué);2018年

8 張莎莎;吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO1)抑制劑的設(shè)計、合成及初步活性研究[D];華中科技大學(xué);2018年

9 薄明森;石油污染土壤中芳香烴雙加氧酶基因多態(tài)性及宏基因組測序[D];新疆大學(xué);2018年

10 李霆格;三色堇(Viola wittrockiana)中4,5-多巴雌二醇雙加氧酶基因的克隆及表達分析[D];海南大學(xué);2017年

本文編號：2651302