【摘要】：背景顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(intracranial aneurysm,IA)是常見(jiàn)的腦血管疾病之一,是多種因素造成的顱內(nèi)動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)破壞,進(jìn)而導(dǎo)致的動(dòng)脈壁病理性膨出,盡管近年來(lái)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的手術(shù)治療在成功率和治愈率上有很大的提升,但是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤起病隱匿,病變發(fā)現(xiàn)時(shí)一般較重,約12.4%-14%在入院途中死亡,幸存下來(lái)的患者依舊會(huì)有30%左右的嚴(yán)重殘疾或神經(jīng)功能障礙。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤研究從未停止,但顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的形成、發(fā)展和破裂發(fā)病機(jī)制至今尚未明確。目的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是顱內(nèi)血管壁的病理性異常膨出,多發(fā)于動(dòng)脈分叉處或Willis環(huán)處,在人群中的發(fā)病率大約為3%,在腦血管中往往隱匿發(fā)病,而動(dòng)脈瘤瘤體卻又是動(dòng)態(tài)變化的,其首發(fā)癥狀往往是災(zāi)難性的,因此它的確切發(fā)病率尚不明確。國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究認(rèn)為,顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是由于多種因素交互作用的結(jié)果,其中包括血流動(dòng)力學(xué)因素、遺傳因素和炎性因素,其中血流動(dòng)力學(xué)因素在動(dòng)脈瘤的形成過(guò)程中起著始動(dòng)作用。JNK在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成過(guò)程中不僅可以調(diào)控Bax凋亡蛋白的表達(dá),還可以調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)、調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)的合成與基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌等。本文通過(guò)結(jié)扎兔雙側(cè)頸總動(dòng)脈誘導(dǎo)基底動(dòng)脈尖動(dòng)脈瘤模型的基礎(chǔ)上,同時(shí)探討動(dòng)脈瘤發(fā)病的分子機(jī)制,并應(yīng)用甘草酸二銨干預(yù)JNK的表達(dá),觀察平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換、凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)降解的情況,為藥物預(yù)防顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的形成提供科學(xué)依據(jù)和理論基礎(chǔ)。方法清潔級(jí)新西蘭白兔40只,體重2.5-3.8kg,采用隨機(jī)數(shù)表法將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分為4組,具體分為正常對(duì)照組(A組)10只、手術(shù)組(B組)10只、手術(shù)+生理鹽水組(C組)10只以及手術(shù)+甘草酸二銨組(D組)10只。每組根據(jù)觀察時(shí)間點(diǎn)分為4個(gè)亞組(4w、8w、16w、24w)。正常組不予處理,B、C、D組分別通過(guò)雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎法制作兔基底尖部動(dòng)脈瘤模型。非干預(yù)組術(shù)后正常喂養(yǎng),甘草酸二銨干預(yù)組自模型建立后每7d內(nèi)采用耳緣靜脈給藥的方式給予甘草酸二銨20mg/Kg,生理鹽水對(duì)照組每天僅給予同等劑量生理鹽水。各組動(dòng)物模型均于術(shù)后根據(jù)分組時(shí)間結(jié)點(diǎn)對(duì)各組行顱內(nèi)血管多普勒TCD及核磁共振血管成像(MRA)檢查,對(duì)比各組基底動(dòng)脈血流速度及血管直徑變化,進(jìn)行計(jì)算機(jī)流體力學(xué)分析(CFD),觀測(cè)各組壁面切應(yīng)力(WSS)變化。采用過(guò)量麻醉方法將動(dòng)物模型處死,取出基底動(dòng)脈標(biāo)本,采用蘇木素-伊紅(HE)染色觀察每組基底動(dòng)脈血管形態(tài),馬松(Masson)染色觀察基底動(dòng)脈內(nèi)彈力層變化,EVG染色觀察每組基底動(dòng)脈壁內(nèi)彈力層改變。免疫組化檢測(cè)各組平滑肌細(xì)胞JNK和Bax的表達(dá)情況。結(jié)果利用計(jì)算機(jī)流體力學(xué)方法測(cè)量基底動(dòng)脈尖壁面切應(yīng)力(WSS),基底動(dòng)脈壁面切應(yīng)力造模后較造模前明顯增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05).其中正常對(duì)照組壁面切應(yīng)力(21.07±3.84);術(shù)后2周組壁面切應(yīng)力(52.27±4.92);術(shù)后4周組壁面切應(yīng)力為(34.08±3.64);術(shù)后8周組壁面切應(yīng)力為組面切應(yīng)力為(29.94±1.87);術(shù)后16周組壁面切應(yīng)力為(23.92±4.33)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,正常組與術(shù)后16周組比較沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),正常組與術(shù)后2周組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),正常組與術(shù)后4周組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,正常組與術(shù)后8周組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);造模后組織病理染色可見(jiàn)基底動(dòng)脈尖破壞性病理重構(gòu),包括內(nèi)彈力層的斷裂,動(dòng)脈中膜變薄,血管局限性病理性向外膨出。EVG染色可見(jiàn),正常對(duì)照組內(nèi)彈力膜完整無(wú)損,未見(jiàn)明顯損傷。B組內(nèi)彈力膜平均缺失長(zhǎng)度為(171.15±26.87)μm。C組為(173.99±31.12)μm,D組為(97.42±15.81)μm。B組與D組比較,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),C組與D組比較,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。Masson染色可見(jiàn),中膜層變薄,部分染色可見(jiàn)血管管壁向外膨出(圖5)。其中A組未見(jiàn)明顯變薄,造模組可見(jiàn)動(dòng)脈中膜層有不同層度的變薄。B組的平均變薄長(zhǎng)度為(148.08±19.17)μm,C組為(143.00±19.37)μm,D組為(89.38±15.29)μm,D組與B組比較,變薄程度明顯減少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),D組與C組比較,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);JNK的免疫組化結(jié)果:A組:(17.70±3.59);B組(31.40±3.41);C組(32.20±4.31);D組:(23.60±4.06)。A組與B組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,(P0.05),A組與D組有明顯差異(P0.05)、B組與C組無(wú)明顯差異(P0.05)、C組與D組有明顯差異(P0.05)、B組與D組有明顯差異(P0.05)。Bax的免疫組化結(jié)果A組:(18.10±3.57);B組(31.30±3.40);C組:(32.70±3.57);D組:(21.40±2.67)。在統(tǒng)計(jì)學(xué)分析上,A組與B組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),、B組與C組無(wú)明顯差異(P0.05)、C組與D組有明顯差異(P0.05)、B組與D組有明顯差異(P0.05)。結(jié)論1.通過(guò)結(jié)扎新西蘭白兔雙側(cè)頸總動(dòng)脈,制作基底動(dòng)脈動(dòng)脈尖動(dòng)脈瘤模型,簡(jiǎn)便易行,可以最大限度模擬血流動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成過(guò)程。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤模型結(jié)扎后,基底動(dòng)脈尖部血管病理性重構(gòu),動(dòng)脈內(nèi)彈力膜斷裂、中膜層變薄和血管壁向外膨出性改變。2.高壁面切應(yīng)力在誘導(dǎo)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的形成發(fā)揮重要作用,動(dòng)脈瘤形成后,動(dòng)脈瘤瘤底主要分布低壁面切應(yīng)力。3.造模術(shù)后在兔基底動(dòng)脈尖部JNK、Bax蛋白表達(dá)明顯升高,促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換、平滑肌細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞外基質(zhì)的降解。4.甘草酸二銨可以通過(guò)抑制JNK的表達(dá),下調(diào)Bax蛋白在動(dòng)脈中膜層的表達(dá),抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解和血管壁病理學(xué)重構(gòu),在抑制顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的形成中發(fā)揮重要作用。
【圖文】：

術(shù)后基底動(dòng)脈尖壁面切應(yīng)力分布情況

注：A 正常組，B 對(duì)照組，C 生理鹽水組，D 藥物干預(yù)組，，200 倍鏡下，免疫組化染色可見(jiàn) B、C、D 組中膜 JNK 均有表達(dá)上調(diào)。圖12 術(shù)后16周免疫組化JNK表達(dá)情況注：A 正常組，B 對(duì)照組，C 藥物干預(yù)組，D 生理鹽水組，免疫組化染色可見(jiàn) B、C、D 組中膜JNK 表達(dá)均有下調(diào)。采用 SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，單因素方差分析提示組間存在差異，（P＜0.05）。SNK 法組間比較：C 組與 B 組相比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，（ P＞0.05）。C 組合 D 組相比，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。
【學(xué)位授予單位】：新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R743

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本文編號(hào)：2622748