【摘要】：目的:腦出血作為腦卒中最嚴重和最不易治愈的一種亞型,不僅具有極高的病死率和致殘率,還會引起一系列的病理變化,導致繼發(fā)性腦損傷。已有研究將低劑量阿托伐他汀用于腦出血動物模型研究,其治療機制是阿托伐他汀可以促進血腫周圍的血管生成、調控血腫相關炎性反應,從而使得接受他汀治療的腦出血動物血腫吸收和功能恢復更快更好。然而也有人觀察到:阿托伐他汀起效的時間較晚,無法盡早改善腦出血后早期的一系列病理變化,不利于繼發(fā)性腦損傷的早期控制。而炎癥反應是腦出血后繼發(fā)性腦損傷的主要因素。地塞米松作為臨床常用的抗炎藥物,也被應用于腦出血的治療研究。然而臨床上擯棄大劑量地塞米松治療腦出血,因為大劑量應用地塞米松不僅會引起一系列并發(fā)癥,甚至會使得腦出血患者預后轉歸不良。因此,我們提出假說:短期低劑量地塞米松聯(lián)合阿托伐他汀應用的新策略,可以通過促血管生成和強化的抗炎作用,改進腦出血治療效果。本研究擬探索阿托伐他汀聯(lián)合低劑量地塞米松對腦出血小鼠模型的早期治療效果,評估該治療方案能否產(chǎn)生比單用阿托伐他汀和單用地塞米松更早更好的治療效果。方法:建立膠原酶注射小鼠腦出血模型,并隨機分為五組:(1)假手術組;(2)對照組;(3)阿托伐他汀組;(4)地塞米松組;(5)聯(lián)合用藥組(阿托伐他汀聯(lián)合低劑量地塞米松)。模型制作成功后,按上述分組和設定的固定劑量,在72小時內每24小時灌胃給藥3次。通過以下實驗來綜合評價聯(lián)合用藥的治療效果:使用磁共振掃描儀來監(jiān)測小鼠顱內血腫的吸收情況,并使用改良的神經(jīng)功能缺損評分量表、足錯步實驗、Rota-rod轉桿實驗、水迷宮實驗評價小鼠功能恢復情況;對于腦血流量、腦水腫程度和血腦屏障功能障礙,我們分別使用激光散斑對比成像儀、腦水含量檢測法和伊萬思藍外滲法的方法進行檢測;應用細胞因子序列分析檢測試劑盒來檢測炎性細胞因子和血管生成細胞因子的表達;使用酶聯(lián)免疫吸附實驗評估藥物治療對氧化應激反應的效果;以免疫熒光共染色法來檢測血腫周圍腦組織神經(jīng)細胞的凋亡和增殖情況。結果:給藥72小時后,聯(lián)合用藥組與對照組小鼠相比,其血腫體積明顯縮小,神經(jīng)功能恢復明顯優(yōu)于對照組;腦血流量恢復較快,且腦水腫和血腦屏障損傷程度較輕;促炎性細胞因子明顯低表達,促血管生成細胞因子明顯高表達;氧化應激反應減輕且血腫周圍的神經(jīng)元凋亡明顯減少的同時增殖明顯增加。更重要的是,聯(lián)合用藥組在腦出血后一系列病理變化的改善情況上顯示出了比阿托伐他汀單藥治療更早和比地塞米松單藥治療更好的結果。但是,從給藥治療7-14天后,阿托伐他汀單藥治療的效果開始顯現(xiàn),聯(lián)合用藥的治療優(yōu)勢不再明顯。結論:阿托伐他汀聯(lián)合低劑量地塞米松早期短時間應用可改善腦出血小鼠的一系列病理變化及神經(jīng)功能缺失,比阿托伐他汀單藥治療更快和比地塞米松單藥治療有更好效果。但該作用不能持久,提示聯(lián)合他汀和地塞米松治療方案在腦出血中的應用需要早期應用和應用適當?shù)臅r間。
【圖文】：

研究方法：通過建立膠原酶注射小鼠腦出血模型，隨機分為五組：（１）假手術逡逑組；（２）對照組；（３）阿托伐他汀組；（４）地塞米松組；（５）聯(lián)合用藥組。通過逡逑進行以下實驗并按試驗方案來綜合評價聯(lián)合用藥的治療效果（圖１）：邋（１）使用逡逑磁共振掃描儀來監(jiān)測小鼠顱內血腫的吸收情況；（２）使用改良神經(jīng)功能缺損評分逡逑量表、足錯步實驗、Ｒｏｔａ－ｒｏｄ轉桿實驗、水迷宮實驗評價小鼠功能恢復；（３）使逡逑用激光散斑對比成像儀檢測腦血流量變化情況；（４）測量腦水含量和伊萬思藍外逡逑滲分別評估腦組織水腫程度和ＢＢＢ功能障礙情況；（５）通過細胞因子序列分析逡逑檢測試劑盒來檢測炎性細胞因子和血管生成細胞因子的表達；（６）使用Ｅｌｉｓａ評逡逑估藥物治療后各組的氧化應激反應強弱；（７）通過免疫熒光共染色法來完成對腦逡逑組織內血腫周圍神經(jīng)細胞的凋亡和增殖檢測。使用非參數(shù)檢驗和Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事后逡逑檢驗的單因素方差分析對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，ｐ值小于０．０５被認為具有統(tǒng)計學逡逑差異。逡逑５逡逑

合用藥組（ｃｏｍｂｉｎｅ）的顏內血腫變化情況。顏內血腫在第１天和第１４天的逡逑ＭＲＩ圖像中顯示為低信號，而在第３天和第７天，顱內血腫卻顯示為高表達信逡逑號（圖２ａ），其原因在于細胞外高鐵血紅蛋白的存在［１４］。我們選擇了邋ＩＣＨ后第逡逑１天各組血腫體積無顯著差異的小鼠，并繼續(xù)進行隨后的ＭＲＩ分析研宄，結果逡逑顯示每組血腫體積從第３天開始下降。與對照組相比，阿托伐他汀組和聯(lián)合治逡逑療組均顯示出顯著血腫體積減少的時間點出現(xiàn)在ＩＣＨ后的第７天，而治療效果逡逑持續(xù)至第１４天（圖２ｂ）。值得注意的是，早在第３天，聯(lián)合用藥組與對照組相逡逑比已經(jīng)顯示出明顯的血腫縮小，而阿托伐他汀組中相同的治療效果則在第７天逡逑才出現(xiàn)。經(jīng)過數(shù)據(jù)分析，在所有時間點中，，只有第３天聯(lián)合用藥組血腫減少體逡逑積是唯一與對照組相比顯示出明顯差異的時間點，表明聯(lián)合用藥第３天可能是逡逑藥效最強的時間點（圖２ｃ）。此外
【學位授予單位】：天津醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R743.34

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本文編號：2617036