【摘要】：【背景】眾所周知,膠質瘤是顱內最常見的惡性腦腫瘤。手術治療及積極的放化療,腫瘤復發(fā)率依舊很高。免疫治療已經被證明是治療膠質瘤的有效方法。免疫系統(tǒng)具有識別腫瘤相關抗原和調節(jié)機體自身的免疫系統(tǒng)從而攻擊腫瘤細胞的功能,從而為腫瘤免疫治療提供了理論基礎�！灸康摹磕壳耙呀洿_定了許多哺乳動物中微小RNA在調節(jié)免疫系統(tǒng)功能方面的作用。在本課題中,我們試圖研究microRNA-155的抗膠質瘤能力和潛在機制�！痉椒ā�1.建立microRNA-155敲除小鼠和膠質瘤小鼠兩種模型。然后比較miR-155野生型小鼠和miR-155~(-/-)小鼠之間膠質瘤的進展和CD8~+T細胞的積累。2.用miR-155模擬物和抑制劑轉染T細胞用于進行增殖和侵襲實驗。3.評估Akt和Stat5信號傳導和FoxO3a的表達情況。4.我們通過調節(jié)T細胞中FoxO3a的表達水平來驗證FoxO3a對Akt和Stat5信號傳導的調節(jié)能力�！窘Y果】1.我們發(fā)現隨著低表達MicroRNA-155的小鼠膠質瘤進展,膠質瘤中CD8~+T細胞的積累減少。2.MicroRNA-155可以調控T細胞的增殖和侵襲能力。3.MicroRNA-155可通過抑制靶基因FoxO3a誘導Akt和Stat5信號通路的激活。4.FoxO3a在Akt和Stat5信號通路中起到負性調節(jié)的作用。【結論】CD8~+T細胞中的MicroRNA-155低表達可以抑制T細胞的增殖和侵襲活性從而降低CD8~+T的抗腫瘤活性。MicroRNA-155通過抑制FoxO3a的表達來調節(jié)T細胞的功能,FoxO3a是Akt和Stat5信號傳導的負性調節(jié)因子。通過以上實驗研究結果,可以為膠質瘤免疫治療提供新的思路。
【圖文】：

南京醫(yī)科大學碩士學位論文實驗結果1. MiR-155 缺乏誘導膠質瘤進展為了評估 miR-155 敲除對神經膠質瘤進展的影響，將 3×105個 GL261 細胞植入 miR-155-/-和野生型小鼠的腦中。如圖 1A，通過實時定量 PCR 評估 WT 和miR-155-/-小鼠中 miR-155 的相對表達水平來驗證敲除效率。如圖 1B 所示，miR-155 敲除小鼠顯示比野生型小鼠更短的存活時間，證明 miR-155 對腫瘤小鼠存活時間的影響。在注射 20 天后比較 miR-155-/-和野生型小鼠之間的腫瘤體積，如圖 1C 和 1D 所示，與野生型小鼠相比，miR-155-/-小鼠的腫瘤體積更大，，這表明細胞微環(huán)境中 miR-155 可以調節(jié)神經膠質瘤的生長，miR-155 的缺乏可以誘導膠質瘤的進展并減少膠質瘤小鼠的存活時間。

南京醫(yī)科大學碩士學位論文2. MiR-155 缺乏膠質瘤中 CD8+T 細胞的積聚減少MiR-155 具有免疫應答和調節(jié) T 細胞發(fā)育的能力。為了確定 miR-155 敲除對膠質瘤發(fā)生發(fā)展的機制，我們分析了膠質瘤的內外免疫細胞。對小鼠注射GL261 20 天后，采集的神經膠質瘤通過淋巴細胞分離來進行研究。根據流式細胞術結果，miR-155-/-小鼠和膠質瘤野生型小鼠中大多數淋巴細胞都是 T 細胞。因此我們通過免疫熒光染色實驗觀察到，與野生型小鼠相比，miR-155-/-中 CD8+T細胞減少（圖 2B 和 2D）。然而，野生型和 miR-155-/-小鼠之間 CD4+T 細胞數量沒有明顯的差異（圖2A和2C）。從上述結果可以看出，miR-155敲除引起的CD8+T細胞向膠質瘤的積聚減少促進了膠質瘤的進展。
【學位授予單位】：南京醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R739.41

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本文編號：2603186