【摘要】：研究背景:膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤。生存期大多不足一年。目前雖然在手術(shù)、化放療及分子治療上都取得了一定的進(jìn)展,但是大多數(shù)患者的預(yù)后仍然很差。腫瘤的高侵襲性和高復(fù)發(fā)率是主要致死原因。所以,了解膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生物學(xué)特點(diǎn)和分子機(jī)制可以為預(yù)防和早期診斷奠定基礎(chǔ),同時(shí),也為臨床治療和改善預(yù)后提供新的思路和途徑。microRNA(miRNA)作為近幾年的研究熱點(diǎn),在腫瘤中的研究雖然還處于起步階段,但其作為原癌基因或抑癌基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展及治療和預(yù)后中的作用正被越來越的科學(xué)家們所關(guān)注,并期望其能夠在腫瘤的診斷和治療中提供必要的靶點(diǎn)支持。miRNAs的研究已經(jīng)證實(shí):miRNAs幾乎參與腫瘤的所有重要生物學(xué)過程,包括:細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞遷移和侵襲、細(xì)胞分化和耐藥等,而且它們的產(chǎn)生和表達(dá)受遺傳變異、表觀遺傳調(diào)控和腫瘤微環(huán)境多種因素的影響。目前多種miRNA在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的作用陸續(xù)被報(bào)道。其中,miR-29、miR-124、miR-181、miR-7等在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中起抑制腫瘤侵襲和腫瘤血管生成的作用;而miR-21、miR-10b、miR-221/222、miR-93等起促進(jìn)腫瘤侵襲及腫瘤血管生成的作用。miR-16作為miRNA家族的一個(gè)成員,在慢性淋巴細(xì)胞白血病中首次被發(fā)現(xiàn)時(shí),被認(rèn)為是一抑癌基因。最近幾年的一些研究發(fā)現(xiàn):在膽管癌、膀胱癌、非小細(xì)胞肺癌等許多實(shí)體腫瘤中,miR-16的表達(dá)下調(diào),提示miR-16可能是通過抑制靶基因作用參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的。然而,也有部分研究者證實(shí):.在胃癌、卵巢癌等一些腫瘤中miR-16的表達(dá)上調(diào),對(duì)腫瘤有促進(jìn)作用,發(fā)揮原癌基因的功能。這些研究說明miR-16可能存在器官特異性,在不同腫瘤中起抑癌基因或原癌基因的作用。至今miR-16在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的作用仍少有人報(bào)道。目前研究結(jié)論支持miR-16在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中起抑癌基因的作用。主要作用方式是與靶基因特異性相結(jié)合,抑制腫瘤的機(jī)制也從細(xì)胞增殖、凋亡、細(xì)胞周期以及細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移等不同方面有所發(fā)現(xiàn)。為了探討miR-16在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的作用及可能的分子機(jī)制,本研究通過數(shù)據(jù)庫TargetScan和miRanda將miR-16的目的基因進(jìn)行預(yù)測(cè)并篩選,結(jié)果顯示:Wip-1的3'-UTR能夠特異性地與miR-16的5'-UTR相互結(jié)合,提示miR-16與Wip1存在一定的靶向關(guān)系。Wip1是PP2C(protein phosphatase2C)家族的一種蛋白磷酸酶,作用于絲氨酸(Serine)/蘇氨酸(Threonine)位點(diǎn)。Wip1是一種原癌基因,在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。ATM和p53作為公認(rèn)的抑癌基因,已經(jīng)被證實(shí)都是Wip1的靶基因。Wip1通過去磷酸化ATM和p53,使二者失去活性,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展�；谝陨涎芯勘尘�,本文提出科學(xué)假說:miR-16靶向調(diào)控Wip1介導(dǎo)Wip1-ATM-p53信號(hào)通路抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長。在信號(hào)傳導(dǎo)中,蛋白質(zhì)可以通過獲得磷酸基團(tuán)而被激活;通過去除磷酸基團(tuán)而失去活性。如前所述,Wip1是一種絲/蘇氨酸位點(diǎn)的蛋白磷酸酶,通過對(duì)靶蛋白的去磷酸化作用行使癌基因的功能。而ATM和P53都是Wip1的靶蛋白,能被Wip1去磷酸化而抑制。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中磷酸化ATM(p-ATM)和磷酸化P53(p-P53)的蛋白表達(dá)水平究竟有無變化,也將是本研究要探討的一個(gè)問題。為此,本文從體外細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證miR-16與Wip1-ATM-p53信號(hào)通路對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖、侵襲、凋亡和細(xì)胞周期的作用,體內(nèi)裸鼠原位移植瘤實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證miR-16的抑瘤作用,初步探討miR-16抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子機(jī)制。目的:本文旨在探討miR-16靶向調(diào)控Wip1-ATM-p53信號(hào)通路,及其在抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長、侵襲中的作用及可能的分子機(jī)制。方法:采用SHG44、U87和U251三株膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞系,通過細(xì)胞轉(zhuǎn)染建立miR-16高表達(dá)組及其對(duì)照組,分別進(jìn)行細(xì)胞克隆形成實(shí)驗(yàn)、EDU細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞周期實(shí)驗(yàn)。利用生物信息數(shù)據(jù)庫對(duì)miR-16的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析,并對(duì)靶基因進(jìn)行預(yù)測(cè):Wip1可能是miR-16的靶基因。miR-16與Wip1的靶向關(guān)系通過雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)分為兩組(miR-16mimic組和對(duì)照組),應(yīng)用qRT-PCR檢測(cè)各組Wip1、ATM和p53 mRNA表達(dá);應(yīng)用Western blot檢測(cè)各組Wip1、ATM、P53、p-ATM和p-P53蛋白表達(dá)。體外實(shí)驗(yàn)將裸鼠分5組,miR-16高表達(dá)組(agmir組)、低表達(dá)組(antagomir組)及各自相對(duì)應(yīng)的對(duì)照組(NC組)和空白對(duì)照組(control組)。裸鼠原位移植瘤應(yīng)用Western blot實(shí)驗(yàn),分別檢測(cè)各組Wip1、ATM、P53、p-ATM和p-P53蛋白表達(dá);qRT-PCR和免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry)分別檢測(cè)各組Wip1、ATM、p53的mRNA和蛋白表達(dá)。結(jié)果:高表達(dá)miR-16的SHG44、U87和U251三株細(xì)胞,與NC組相比,細(xì)胞克隆形成數(shù)均顯著減少(t=1 1.300,p0.01;t=8.812,p0.01;t=11.857,p0.01);細(xì)胞增殖數(shù)均顯著下降(t=26.67,p0.01;t=10.776,p0.01;t= 10.096,p0.01);細(xì)胞的侵襲細(xì)胞數(shù)減少(t=6.683,p0.01;t=8.181,p0.01;t=7.578,p0.01);早期細(xì)胞凋亡率顯著升高(t=4.918,p0.05;t=4.006,p0.05;t=3.573,p0.05);處于 G1期細(xì)胞數(shù)明顯增多(t=6.392,p0.05;t=9.802,p0.05;t=8.975,p0.01),S 期細(xì)胞數(shù)明顯減少(t=4.643,p0.05;t=6.284,p0.05;t=5.009,p0.01)。雙熒光素酶報(bào)告基因結(jié)果表明過表達(dá)miR-16時(shí),野生型Wip1的熒光素酶活性與NC組比較顯著降低(t=4.481,p0.05);突變型Wip1的熒光素酶活性與NC組相比差異不明顯(t=0.693,p0.05)。Wip1是miR-16特異結(jié)合靶點(diǎn)。體外細(xì)胞qRT-PCR實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明過表達(dá)miR-16與對(duì)照組相比,三種細(xì)胞的 Wip1 的 mRNA 表達(dá)降低(t=8.589,p0.01;t=8.034,p0.01;t=7.727,p0.01),ATM 的 mRNA 表達(dá)升高(t=4.304,p0.05;t=7.407,p0.05;t=6.530,p0.05),同時(shí) p53 的 mRNA 表達(dá)也升高(t=4.879,p0.01;t=5.946,p0.01;t=4.818,p0.01)。Western blot 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明過表達(dá) miR-16 與對(duì)照組相比,Wip1 蛋白表達(dá)降低(t=9.918,p0.01;t=5.646,p0.01;t=5.609,p0.01),p-ATM 蛋白表達(dá)升高(t=4.785,p0.01;t=9.484,p0.01;t=4.464,p0.05),同時(shí) p-P53 蛋白表達(dá)也升高(t=3.848,p0.05;t=3.024,p0.05;t=4.222,p0.05)。而 ATM 蛋白表達(dá)差異不明顯(t=1.938,p0.05;t=2.152,p0.05;t=2.670,p0.0),P53 蛋白表達(dá)差異也不明顯(t=2.589,p0.05;t=2.189,p0.05;t=1.859,p0.05)。裸鼠顱內(nèi)原位移植瘤實(shí)驗(yàn)表明空白對(duì)照組與正常腦組織相比,裸鼠顱內(nèi)原位成瘤中的miR-16明顯減低(t=2.836,p0.05)。miR-16過表達(dá)組腫瘤體積明顯小于NC組(t=9.643,p0.01),miR-16低表達(dá)組腫瘤體積明顯大于NC組(t=13.29,p0.01)。qRT-PCR結(jié)果表明miR-16過表達(dá)組的Wip1基因表達(dá)下調(diào)(t=8.515,p0.05),而ATM和p53基因表達(dá)上調(diào)(t=5.430,p0.05;t=5.213,p0.05);與其形成對(duì)比的是,miR-16低表達(dá)組的Wip1基因表達(dá)水平明顯高于其NC組(t=3.690,p0.05),而ATM和 p53 基因表達(dá)水平低于其 NC 組(t=3.106,p0.05;t=2.808,p0.05)。Western blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Wip1蛋白在miR-16過表達(dá)組表達(dá)下調(diào)(t=5.383,p0.01),而 p-ATM 和 p-P53 蛋白表達(dá)上調(diào)(t=4.35,p0.01;t=2.648,p0.05);反之,Wip1蛋白在miR-16低表達(dá)組表達(dá)上調(diào)(t=6.200,p0.01),而p-ATM和 p-P53 蛋白表達(dá)下調(diào)(t=5.828,p0.01;t=4.537,p0.01);ATM 和 P53 的蛋白表達(dá)量在miR-16高表達(dá)(t=1.133,p0.05;t=-0.019,p0.05)和低表達(dá)(t=0.149,p0.05;t=-0.157,p0.05)時(shí)組間差異不顯著。免疫組化實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示W(wǎng)ip1蛋白在miR-16過表達(dá)時(shí)的表達(dá)減弱(t=2.428,p0.05),而p-ATM 和 p-P53 蛋白在 miR-16 過表達(dá)時(shí)表達(dá)增強(qiáng)(t=2.291,p0.05;t=2.494,p0.05);相反,miR-16 低表達(dá)時(shí),Wip1 蛋白表達(dá)增強(qiáng)(t=2.352,p0.05),而 p-ATM 和 p-P53 蛋白表達(dá)減弱(t=2.397,p0.05;t=2.013,p0.05);ATM和 P53 蛋白在 miR-16 高表達(dá)(t=1.423,p0.05;t=0.158,p0.05)和低表達(dá)(t=0.935,p0.05;t=0.458,p0.05)時(shí)組間差異均不顯著(p0.05);結(jié)論:(1)miR-16抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤SHG44、U87和U251細(xì)胞的增殖和侵襲能力。(2)Wip1是miR-16的靶基因,miR-16通過調(diào)控Wip1-ATM-p53信號(hào)通路抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長。
【圖文】：

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圖３過表達(dá)ｍｉＲ－１６抑制ＳＨＧ４４、Ｕ８７和Ｕ２５１細(xì)胞的增殖能ＥＤＵ增殖實(shí)驗(yàn)中，與對(duì)照組（ＮＣ組）相比，過表達(dá)ｍｉＲ－１６組的ＳＨ７邋和邋Ｕ２５１邋細(xì)胞的增殖顯著下降（ｔ＝２６．６７，ｐ＜０．０１；ｔ＝１０．７７６，，ｐ＜０．０１；ｔ＝．０１），結(jié)果表明過表達(dá)ｍｉＲ－１６抑制ＳＨＧ４４、Ｕ８７和Ｕ２５１細(xì)胞的
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R739.4

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7 方川;人腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤PDX模型的建立及應(yīng)用[D];天津醫(yī)科大學(xué);2018年

8 顧昊;南蛇藤莖提取物通過腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞干預(yù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的機(jī)制研究[D];揚(yáng)州大學(xué);2018年

9 任思陽;miR-19a在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的表達(dá)、生物學(xué)功能以及對(duì)下游分子影響的機(jī)制研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2018年

10 于海;XIST、G3BP2和NFAT5調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤血管新生的機(jī)制研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王鵬;TMZ和miR-505聯(lián)合通過調(diào)節(jié)WNT7B/Wnt/β-catenin信號(hào)通路抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)展[D];天津醫(yī)科大學(xué);2018年

2 馮俊;南蛇藤提取物對(duì)人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U251細(xì)胞凋亡影響的研究[D];揚(yáng)州大學(xué);2018年

3 丁小鵬;雙特異性磷酸酶-2介導(dǎo)姜黃素對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的作用及機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2016年

4 程方;雙載納米膠束抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞體外研究[D];河南大學(xué);2018年

5 李梅;Stupp方案結(jié)合多種藥物在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中干預(yù)效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[D];華北理工大學(xué);2018年

6 張磊;成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤手術(shù)治療發(fā)展現(xiàn)狀與進(jìn)展[D];河北醫(yī)科大學(xué);2018年

7 鄧慶;轉(zhuǎn)錄因子PHF19調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究[D];西南大學(xué);2018年

8 張蕊;組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖和自噬的影響及其機(jī)制研究[D];西南大學(xué);2018年

9 馮爽;TRIM22通過PI3K/AKT信號(hào)通路調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖，侵襲和遷移的研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2018年

10 劉瑞;膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)與腦內(nèi)不同區(qū)域NLGN3水平相關(guān)性的研究[D];武漢大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2602756