發(fā)布時(shí)間：2020-03-24 12:42

【摘要】：目的:探索武漢地區(qū)自身免疫性腦炎(Autoimmune Encephalitis,AE)的發(fā)病特點(diǎn),分析國(guó)內(nèi)、外自身免疫性腦炎患者的差異,并建立多中心自身免疫性腦炎的病例庫(kù)。方法:收集武漢地區(qū)家大型中心醫(yī)院診治的自身免疫性患者,其中:N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體腦炎147例,γ-氨基丁酸B型受體(GABABR)抗體腦炎13例,富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(LGI1)抗體腦炎13例,接觸蛋白相關(guān)樣蛋白2(CASPR2)抗體腦炎4例,以及谷氨酸受體(AMPAR)抗體腦炎3例。收集一般情況,輔助檢查結(jié)果、治療方案等資料,并記錄患者的恢復(fù)情況,按不同性別、年齡、抗體類型進(jìn)行分組比較。結(jié)果:近四年來(lái),武漢地區(qū)5家住院共收治的175例自身免疫性腦炎中,男性86例(49.1%),女性89例(50.9%),近四年來(lái),其發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì),而確診時(shí)間不斷縮短。發(fā)病年齡在10月~78歲之間,存在11-20歲以及41-50歲兩個(gè)發(fā)病高峰。30歲之前以女性患者居多,40歲以后男性占絕大多數(shù)(χ2=17.555,P0.001)主要癥狀包括精神行為異常126例,癲癇發(fā)作114例,不自主運(yùn)動(dòng)79例,認(rèn)知障礙68例,青少年發(fā)生言語(yǔ)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)及肢體活動(dòng)障礙的比例高于成年患者(P=0.001,0.000,0.006),而成年人發(fā)生認(rèn)知障礙的比例更高(P=0.001)。共有25例(14.3%)患者合并腫瘤,以畸胎瘤和肺癌為主,青少年發(fā)生腫瘤的比例低于成年人(6.9%vs 19.4%,P=0.020),女性發(fā)生腫瘤的比例較男性高(19.1%vs 9.3%,P=0.064)。在不伴腫瘤的患者中,有37例患者通過(guò)免疫學(xué)及病毒核酸檢測(cè)的方法查出明確的感染病因,包括支原體、單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒感染等。156例行腦脊液抗體檢測(cè),161例行血清抗體檢測(cè),血清的抗體滴度比腦脊液的抗體滴度高(3.18±0.2 vs 2.46±0.1,P0.001),而腦脊液抗體檢測(cè)對(duì)診斷的靈敏度優(yōu)于血清(93.6%vs 79.5%)。腦脊液抗體滴度與病情的嚴(yán)重程度之間存在一定的線性關(guān)系(r=0.35,P0.001),而血清抗體滴度與病情嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)(P=0.124)。在7-13天進(jìn)行抗體檢測(cè),抗體的假陰性率最低。5例患者存在多種自身免疫性腦炎抗體陽(yáng)性的情況,還有20例腦炎患者合并有其他自身抗體。不同抗體介導(dǎo)腦炎的發(fā)病特征方面:NMDAR抗體腦炎男女比例相當(dāng),而GABABR抗體腦炎男性多見(jiàn);NMDAR抗體腦炎中青少年的比例較高,其他類型的腦炎均以成年人為主,罕見(jiàn)兒童病例(χ2=15.1,P0.001)。GABABR抗體腦炎更容易發(fā)生癲癇(P=0.036),而LGI1抗體腦炎認(rèn)知障礙的發(fā)病率更高(P=0.016)。NMDAR抗體腦炎發(fā)生腫瘤的例數(shù)最多,達(dá)18例,GABABR抗體腦炎有4例。CASPR2和LGI1抗體腦炎預(yù)后相對(duì)好,GABABR抗體腦炎預(yù)后則較差。三種常見(jiàn)抗體介導(dǎo)的腦炎在合并腫瘤及預(yù)后方面有明顯差異(χ2=7.059,P=0.029;χ2=9.681,P=0.008)。結(jié)論:武漢地區(qū)自身免疫性腦炎以NMDAR抗體腦炎為主,腫瘤合并率較低,感染因素在不伴腫瘤的患者中發(fā)揮著重要作用。腦脊液抗體的診斷價(jià)值優(yōu)于血清,抗體滴度與病情嚴(yán)重程度有關(guān),為提高診斷效率,建議發(fā)病后1-2周送檢。不同抗體介導(dǎo)的AE具有獨(dú)特的臨床特征,兒童和成人患者的發(fā)病特征亦存在較大差異。本研究病例資料來(lái)源于武漢地區(qū)多個(gè)區(qū)域性中心醫(yī)院,一定程度上可以反映華中地區(qū)的發(fā)病特點(diǎn)。目的:研究影響成人抗N-甲基-D天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎預(yù)后的危險(xiǎn)因素,并建立早期判斷的疾病預(yù)后評(píng)估模型。方法:選擇武漢多家醫(yī)院診治的臨床資料完整的成人NMDAR抗體腦炎患者作為研究對(duì)象,根據(jù)其出院時(shí)的結(jié)局分為預(yù)后良好組和預(yù)后不佳組。采用單因素分析和多因素Logistic回歸分析,找出影響NMDAR抗體腦炎患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,建立疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)模型,并進(jìn)行優(yōu)化,同時(shí)與既往評(píng)估方法比較。其中:將2014年1月至2017年1月收治的70例患者作為建模組,2017年1月以后的33例患者作為驗(yàn)證組。結(jié)果:本研究共納入103例NMDAR抗體腦炎,在70例建模組中,通過(guò)單因素分析發(fā)現(xiàn):年齡大于60歲,自主神經(jīng)功能異常、腦脊液抗體滴度,初始m RS評(píng)分,心電圖異常,腦電圖,晚期腦脊液異常,不伴有腫瘤、并發(fā)癥數(shù)量,肺部感染,消化道出血,肝功能不全,進(jìn)ICU,氣管插管這14項(xiàng)指標(biāo)是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。進(jìn)而通過(guò)多因素回歸分析,我們建立了兩個(gè)疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)模型,模型-1包含初始m RS評(píng)分,腦脊液檢查異常,并發(fā)癥數(shù)量、腫瘤4項(xiàng)指標(biāo),經(jīng)優(yōu)化后,ROC曲線下面積為0.831。模型-2包含腦脊液抗體滴度,腦脊液檢查異常,自主神經(jīng)功能障礙3項(xiàng)指標(biāo),優(yōu)化后,其曲線下面積為0.731。采用33例患者作為驗(yàn)證組對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行驗(yàn)證,兩種模型的評(píng)分均與預(yù)后趨勢(shì)呈明顯相關(guān)性,預(yù)測(cè)效能在80%左右,模型-1的靈敏度60.0%,特異度為88.9%,模型-2的靈敏度為80.0%,特異度為77.8%。結(jié)論:通過(guò)分析成人NMDAR抗體腦炎的臨床癥狀、并發(fā)癥及輔助檢查結(jié)果,我們建立了兩個(gè)適合國(guó)人的預(yù)后評(píng)估模型,可以在兩周內(nèi)預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。經(jīng)過(guò)多中心患者的驗(yàn)證,其評(píng)價(jià)效果理想,是NMDAR抗體腦炎預(yù)后的良好預(yù)測(cè)工具。兩種模型分別對(duì)應(yīng)不同的場(chǎng)景,可滿足廣大醫(yī)師的臨床實(shí)際需求。目的:觀察真實(shí)世界抗N-甲基-D天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎的長(zhǎng)期預(yù)后,研究此病的預(yù)后趨勢(shì)及恢復(fù)過(guò)程,進(jìn)一步探索適合國(guó)人的最佳免疫治療方案。方法:連續(xù)納入2014.1月至2018.2月在武漢同濟(jì)醫(yī)院診治的成人抗NMDAR腦炎患者,對(duì)其進(jìn)行定期隨訪。采用COX回歸分析影響長(zhǎng)期預(yù)后的危險(xiǎn)因素,并評(píng)估免疫治療方案與預(yù)后的相關(guān)性。同時(shí)探索根據(jù)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行個(gè)體化免疫治療的可行性。結(jié)果:共納入72例NMDAR抗體腦炎患者,男性38例,女性34例,年齡在14至76歲之間,8例(11.1%)合并腫瘤。住院期間,有3例因個(gè)人原因未采用任何免疫治療措施,24例使用保守免疫治療方案,主要為小劑量激素。大多數(shù)患者采用標(biāo)準(zhǔn)的一線治療措施,包括激素沖擊治療45例,靜脈注射免疫球蛋白31例,血漿置換9例,9例重復(fù)使用一線治療方案。二線治療藥物上,有2例使用利妥昔單抗,4例用環(huán)磷酰胺,12例用他克莫司。中位隨訪時(shí)間15個(gè)月,隨訪過(guò)程中,5例患者失訪,有67例完成隨訪,至最后一次隨訪時(shí),有54例(80.6%)恢復(fù)良好,17例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng),好轉(zhuǎn)率逐漸增高。不同免疫治療方式的長(zhǎng)期預(yù)后無(wú)明顯差異,但積極治療組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低。根據(jù)疾病預(yù)后評(píng)估模型進(jìn)行危險(xiǎn)分層,高�；颊咧�,采用積極免疫治療效果更好,而低�；颊邿o(wú)論采取何種免疫治療,預(yù)后均無(wú)明顯差異。結(jié)論:抗NMDAR腦炎的長(zhǎng)期預(yù)后較好,其病情呈現(xiàn)出早期嚴(yán)重,經(jīng)治療后逐漸好轉(zhuǎn)的趨勢(shì)。積極免疫治療并不能使改善所有患者的預(yù)后,但有助于降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)預(yù)后評(píng)估模型對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化免疫治療,能夠在保證和提高治療效果的前提下,減輕患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān),具有良好的臨床應(yīng)用前景。
【圖文】：

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（mean ± S.D.）表示，比較采用 合正態(tài)分布采用中位數(shù)（四分位間距）表示，比較采用非參數(shù) Mann-Whitne計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和構(gòu)成比表示，比較采用 χ2檢驗(yàn)或 Fisher 確認(rèn)概率法的相關(guān)性驗(yàn)證采用Speasrson分析，采用 SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，，并用cel 軟件作圖。P＜0.05 表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。果一般情況175 名患者中，包含五種常見(jiàn)的抗體介導(dǎo)性自身免疫性腦炎，其中 NMDA最多，有 147 例，占 84%，GABABR 抗體腦炎及 LGI1 抗體腦炎次之，各CASPR2 和 AMPAR 抗體腦炎相對(duì)較少，見(jiàn)圖 1。

圖 2、自身免疫性腦炎發(fā)病趨勢(shì)：A 表示不同年份的發(fā)病人數(shù)，B 表示不同年份的平均確診時(shí)間變化趨勢(shì)。所有患者中，男性 86 例（49.1%），女性 89 例（50.9%），發(fā)病年齡在 10 月至78 歲之間，平均年齡為（28.9±21.0）歲。根據(jù)各年齡段患者分布情況，可見(jiàn)主要發(fā)病高峰年齡為 11~20 歲，但在 41~50 歲時(shí)存在一個(gè)發(fā)病小高峰（見(jiàn)圖 3）。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R742.9

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2598333