【摘要】：第一部分:SST和GHRH基因與高血壓及腦卒中的關(guān)系目的:本研究旨在探討SST和GHRH基因單核苷酸多態(tài)性在中國漢族人群中與高血壓及腦卒中遺傳易感性的關(guān)聯(lián)。方法:本研究采用流行病學(xué)整群抽樣的方法,在江蘇省宜興市開展了人群流行病學(xué)調(diào)查。共招募4222例研究對象,其中高血壓病例2012例,按年齡(5歲)和性別進行匹配的健康對照2210例。基線調(diào)查后,對研究對象進行了平均5.01年的隨訪調(diào)查。按照r20.8、最小等位基因頻率0.05的標(biāo)準(zhǔn)篩選標(biāo)簽單核苷酸多態(tài)性(Tagging single nucleotide polymorphism,tag SNP)。最終選擇GHRH基因rs6032470和SST基因rs7624906和rs3755792進行分析。采用二分類Logistical回歸模型比較病例組和對照組基因變異與高血壓遺傳關(guān)聯(lián),隨訪研究中運用Cox回歸模型分析基因變異與高血壓及腦卒中發(fā)病之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果:高血壓病例對照研究結(jié)果顯示SST基因和GHRH基因位點變異與高血壓的遺傳易感性未見顯著關(guān)聯(lián);進一步根據(jù)年齡、性別、吸煙、飲酒進行亞組分析后也未發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)。隨訪研究發(fā)現(xiàn),新發(fā)高血壓病例為613例,新發(fā)缺血性腦卒中病例為171人,發(fā)病率分別為65.68人/1000人年和8.05人/1000人年。Cox回歸分析在總?cè)巳褐形窗l(fā)現(xiàn)SST和GHRH基因多態(tài)性與高血壓及缺血性腦卒中發(fā)病存在關(guān)聯(lián)。亞組分析發(fā)現(xiàn)在飲酒人群中,SST基因rs3755792(GA)位點變異降低高血壓發(fā)病風(fēng)險,GG、GA、AA基因型攜帶者發(fā)病密度分別為8.49、5.76、3.97(/100人年),HR(95%CI)為0.580(0.385-0.874),P為0.009;Bonferroni校正后,關(guān)聯(lián)仍有統(tǒng)計學(xué)意義,P值為0.027。在吸煙亞組人群中,SST基因rs3755792(GA+AA vs.GG)和rs7624906(TC+CC vs.TT)位點變異與高血壓發(fā)病顯著關(guān)聯(lián),HR(95%CI)分別為0.634(0.413-0.973)和1.803(1.198-2.712),P值分別為0.037和0.005,經(jīng)Bonferroni校正后rs7624906與高血壓發(fā)病仍有顯著性關(guān)聯(lián)(校正后的P=0.015)。在吸煙人群中攜帶GHRH基因rs6032470(TC)C等位基因增加缺血性腦卒中的風(fēng)險,HR(95%CI)為1.625(1.002-2.635),P值為0.049,但經(jīng)Bonferroni校正后關(guān)聯(lián)不顯著(校正后的P=0.147)。結(jié)論:SST基因位點變異與中國高血壓人群的發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān),吸煙和飲酒可能對SST基因的作用起到修飾效應(yīng)。吸煙人群中GHRH基因rs6032470位點變異與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險增加存在關(guān)聯(lián),相關(guān)結(jié)果有待于進一步在其他人群中加以驗證。第二部分:IGF1信號通路多基因交互作用對腦卒中發(fā)病的影響目的:胰島素樣生長因子(Insulin-like growth factor 1,IGF1)信號通路基因參與動脈粥樣硬化和血管疾病的發(fā)病機制。本研究旨在探討IGF1信號通路多基因交互作用對腦卒中發(fā)病的影響。方法:本研究納入了2070例腦卒中住院患者和2243例按年齡(5歲)、性別匹配的對照。選取了IGF1信號通路的7個候選基因,按照r20.8、最小等位基因頻率(29)0.05的標(biāo)準(zhǔn)篩選標(biāo)簽單核苷酸多態(tài)性(Tagging single nucleotide polymorphism,tag SNP),最終納入26個tag SNPs進行了基因分型。采用二分類Logistic回歸模型評估基因單核苷酸多態(tài)性與腦卒中遺傳易感性的關(guān)聯(lián),計算比值比(Odds Ratio,OR)及95%可信區(qū)間(Confidence interval,CI)。采用相對超額風(fēng)險(relative excess risk due to interaction,RERI)、交互作用的歸因比例(attributable proportion due to interaction,AP)、協(xié)同指數(shù)(synergy index,S)以及95%可信區(qū)間(95%CIs)來評價基因之間的相加交互作用。應(yīng)用基于模型的多因素降維方法(model-based multifactor dimensionality reduction method,MB-MDR)和對數(shù)似然比檢驗(log-likelihood ratio test,LRT)評估基因相乘交互作用對腦卒中遺傳易感性的作用。根據(jù)每個SNP風(fēng)險等位基因數(shù)(0/1/2)加權(quán)計算遺傳危險評分(genetic risk score,GRS),運用二分類Logistic回歸分析評估GRS與腦卒中的關(guān)聯(lián)。采用定量實時聚合酶鏈反應(yīng)(Quantitative real-time polymerase chain reaction,q RT-PCR)法檢測各基因m RNA表達水平,非參數(shù)檢驗評估m(xù) RNA表達水平在病例對照組的的差異。結(jié)果:關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)GHRH基因rs6032470位點變異在出血性腦卒中總?cè)巳汉湍X實質(zhì)出血亞組人群顯著增加患病風(fēng)險,加性模型的OR(95%CI)分別為1.368(1.136-1.647)和1.387(1.145-1.680),經(jīng)錯誤發(fā)現(xiàn)率(False discovery rate,FDR)多重校正后,P值都為0.026。進一步根據(jù)性別分層分析顯示,rs6032470與出血性腦卒中及腦實質(zhì)出血亞型的關(guān)聯(lián)在男性人群中有統(tǒng)計學(xué)意義,FDR校正后P值均小于0.05。GHRH基因rs6032470與IGFBP1基因rs1874479之間存在顯著的加性效應(yīng),交互指數(shù)RERI、AP和S的OR(95%CI)分別為1.274(0.011-2.536)、0.445(0.259-0.631)和3.169(1.720-5.841),P值為0.287、0.019和0.001。遺傳危險評分與腦卒中及其亞型顯著關(guān)聯(lián),與低四分位數(shù)組相比,高四分位數(shù)的患者患缺血性腦卒中的風(fēng)險增加了1.375倍(Ptrend=0.002),出血性腦卒中的危險性增加了1.564倍(Ptrend=0.002)。比較缺血性卒中組和高血壓組基因m RNA表達水平,結(jié)果表明,缺血性卒中組IGF1基因m RNA(2-??ct)的相對表達量顯著高于高血壓對照組,P值為0.001。而缺血性腦卒中患者IGFBP3基因及其轉(zhuǎn)錄本1、轉(zhuǎn)錄本2相對表達水平低于高血壓組,P值均小于0.05。Spearman相關(guān)分析顯示,IGFBP3轉(zhuǎn)錄本2 m RNA水平與GRS呈負相關(guān)(r=-0.285,P=0.005)。結(jié)論:GHRH基因通過主效應(yīng)和基因-基因相互作用增加了腦卒中患病風(fēng)險。IGF1信號通路多基因位點遺傳危險評分可能通過調(diào)控基因表達水平而參與腦卒中發(fā)病機制。
【圖文】：

圖 1 宜興社區(qū)人群流行病學(xué)調(diào)查及隨訪擇染色體 3q27.3（基因 ID：6750；N子組成。GHRH 基因定位于染色體 2長 10.7kbps，包含 5 個外顯子。從庫（GRCh37,http://phase3browser.100下載北京漢族人基因數(shù)據(jù)。標(biāo)簽hisms，tagSNPs）的篩選用單倍視圖軟 r2>0.8、最小等位基因頻率>0.05，范圍snpinfo，，http://snpinfo.）對 SNP 的功SNPs。在 snpinfo 網(wǎng)站（https://snpinf

遺傳危險評分與IGFBP3轉(zhuǎn)錄本2mRNA表達水平的相關(guān)分析
【學(xué)位授予單位】：皖南醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R544.1;R743.3

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本文編號：2592168