【摘要】：背景:兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤(Neuroblastoma,NB)屬于最常見(jiàn)的兒童及新生兒期實(shí)體性顱外外周神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤。神經(jīng)母細(xì)胞瘤臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣、病情進(jìn)展復(fù)雜、早期無(wú)特異性臨床表現(xiàn),容易誤診、漏診。神經(jīng)母細(xì)胞瘤的發(fā)病機(jī)制目前依然未完全明確,國(guó)內(nèi)外多種研究發(fā)現(xiàn),神經(jīng)母細(xì)胞瘤的多種臨床因素都與該病的診斷、預(yù)后等有很大關(guān)系,比如:年齡、性別、腫瘤轉(zhuǎn)移部位、病理分型、治療程度等,另外染色體異常、基因突變、基因相關(guān)蛋白質(zhì)的功能表達(dá)等多種因素的綜合作用跟NB的發(fā)病、預(yù)后和患兒的生存質(zhì)量都有關(guān)。研究目的:為明確神經(jīng)母細(xì)胞瘤的發(fā)病機(jī)制,尋找更好的早期診斷、評(píng)估預(yù)后、指導(dǎo)治療的新的方法及指標(biāo),我們選取2001年9月至2017年12月多家醫(yī)院小兒內(nèi)科、小兒外科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、腫瘤科、放療科、化療科、病理科收治的202例確診為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的患兒進(jìn)行回顧性研究,對(duì)研究對(duì)象的臨床表現(xiàn)、臨床分期、骨髓轉(zhuǎn)移、病理學(xué)分型、治療情況等臨床資料進(jìn)行綜合分析,并進(jìn)一步檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物、基因突變、蛋白質(zhì)組學(xué)等多項(xiàng)指標(biāo),以期探索更適合NB的診斷、判斷預(yù)后、提高生存率的指標(biāo)。方法:1 研究對(duì)象與資料 我們選取2001年9月至2017年12月多家醫(yī)院多個(gè)科室收治的202例確診為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的患兒進(jìn)行回顧性研究,對(duì)研究對(duì)象的臨床表現(xiàn)、臨床分期、骨髓轉(zhuǎn)移、病理學(xué)分型、治療情況等臨床資料進(jìn)行綜合分析。通過(guò)查閱病歷、聯(lián)系患兒家長(zhǎng)收集檢查報(bào)告等形式,記錄、總結(jié)202例患兒的一般資料、臨床表現(xiàn)、臨床分期、骨髓轉(zhuǎn)移、病理組織學(xué)分型及綜合治療情況等。診斷標(biāo)準(zhǔn)、INSS分期、分型等標(biāo)準(zhǔn)均按照國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn)納入。并隨訪1年、3年、5年生存率,制作生存曲線。2試驗(yàn)方法:應(yīng)用放免法、電化學(xué)發(fā)光法、FISH、PCR等化驗(yàn)方法檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物、基因突變及蛋白表達(dá)。結(jié)果:1 患兒年齡、病理分型、INSS分期、腫瘤轉(zhuǎn)移部位、治療程度等因素綜合影響神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的預(yù)后。2 腫瘤是否完全切除、MYCN基因擴(kuò)增、骨髓轉(zhuǎn)移是獨(dú)立預(yù)后因素。手術(shù)切除在NB的治療中占有重要地位,腫瘤完全切除利于延長(zhǎng)預(yù)后生存時(shí)間。3 若血清SF150mg/L、LDH1500IU/L、NSE100 μ g/L,VMA/HVA 比值1,則表示預(yù)后不良。則提示預(yù)后不良。4 N-myc基因拷貝數(shù)與腫瘤的生長(zhǎng)和不良預(yù)后有密切的關(guān)系。5 ALK、ROS1、SPHK1、Nm23、PHOX2B、ATRX2等蛋白過(guò)表達(dá)與NB患兒的 INSS分期有密切關(guān)系。6 基因異常及其蛋白質(zhì)組學(xué)的充分表現(xiàn)是診斷NB、提示預(yù)后的新型指標(biāo)。結(jié)論:1 NB多發(fā)于學(xué)齡前兒童,男性為主,腫瘤好發(fā)于腹膜后。2 腫瘤是否完全切除、MYCN基因擴(kuò)增、骨髓轉(zhuǎn)移是獨(dú)立預(yù)后因素。手術(shù)切除在NB的治療中占有重要地位,腫瘤完全切除利于延長(zhǎng)預(yù)后生存時(shí)間。3 血清LDH、VMA、CEA、AFP、NSE、SF等腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢驗(yàn),可為INSS分期、療效評(píng)價(jià)及判斷預(yù)后等提供重要的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。4 患兒確診的年齡、病理分型、MYCN gene、骨髓細(xì)胞學(xué)和/或骨髓活檢等對(duì)INSS分期及指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后具有重大意義。5 N-myc基因拷貝數(shù)與NB的生長(zhǎng)和預(yù)后不良密切相關(guān)。6 ALK、ROS1、SPHK1、Nm23、PHOX2B、ATRX蛋白過(guò)表達(dá)與NB INSS分期有密切關(guān)系,提示與腫瘤分化差、腫瘤復(fù)發(fā)及不良預(yù)后有關(guān)。7 多種基因突變及蛋白質(zhì)組學(xué)成分的聯(lián)合檢測(cè)分析,有助于提高神經(jīng)母細(xì)胞瘤早期綜合診斷準(zhǔn)確率、判定NB的預(yù)后。創(chuàng)新性和意義本研究主要通過(guò)回顧性隨訪、總結(jié)研究2001年-2017年202例神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查,包括腫瘤標(biāo)記物、基因突變、蛋白質(zhì)組學(xué)等指標(biāo),進(jìn)一步探索NB早期診斷、早期治療的新依據(jù):1.聯(lián)合應(yīng)用多種腫瘤標(biāo)志物可以提高NB早期診斷、評(píng)估預(yù)后的準(zhǔn)確性。2.多種蛋白質(zhì)組學(xué)成分有望成為新的綜合判定NB預(yù)后、生存質(zhì)量及探索新的科學(xué)治療方案的依據(jù)。研究的局限性1.因搜集病例涉及多家醫(yī)院,且時(shí)間跨度較大,不同的醫(yī)院、實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)試劑盒、正常值范圍等不相同,給后期數(shù)據(jù)分析增加了難度,可能增加了不確定性;2.蛋白質(zhì)組學(xué)為較新檢測(cè)項(xiàng)目,目前樣本數(shù)量不足,可能導(dǎo)致不正確結(jié)論,需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本數(shù)增加準(zhǔn)確性。
【圖文】：

圖２兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤病理切片逡逑

圖１神經(jīng)母細(xì)胞瘤手術(shù)后的標(biāo)本逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R739.4

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本文編號(hào)：2592382